2.2.1. Медиаторы ЦНС

 

В отличие от нервно-мышечных синапсов (см. главу 1), где медиатором является ацетилхолин, в центральной нервной системе медиаторную функцию выполняет разнородная группа веществ.

Существует несколько критериев, согласно которым то или иное вещество может быть отнесено к медиаторам для данного вида синапсов.

1.       Это вещество должно присутствовать в достаточном количестве в пресинаптических нервных окончаниях, где должна существовать и энзиматическая система для его синтеза. Синтезирующая система может быть локализована и в другом месте, но вещество должно подаваться к месту действия.

2.       При стимуляции пресинаптических нейронов или нервов это вещество должно выделяться из окончаний в достаточном количестве.

3.       При искусственном введении активирующее или угнетающее действие этого вещества на постсинаптическую клетку должно быть тождественным с эффектом стимуляции пресинаптического нерва.

4.       В области синаптической щели должна существовать энзиматическая система, которая инактивирует данное вещество после осуществления его действия, или транспортная система, удаляющая медиатор из щели, что таким образом делает возможным быстрое возвращение постсинаптической мембраны в исходное состояние.

5.       На постсинаптической мембране должны находиться рецепторы, обладающие высоким сродством к данному веществу.

Согласно современным представлениям, в одном синапсе могут сосуществовать несколько медиаторов, а не один, как это предполагали раньше (принцип Дейла). В настоящее время при классификации веществ с медиаторными функциями принято выделять: первичные медиаторы, медиаторы-модуляторы и аллостерические медиаторы. К первичным медиаторам относятся те, которые действуют непосредственно на рецепторы постсинаптической мембраны. Медиаторы-модуляторы могут запускать каскад ферментативных реакций, которые, например, фосфорилируют рецептор для первичного медиатора. Аллостерические медиаторы могут участвовать в кооперативных процессах взаимодействия с рецепторами первичных медиаторов.

Одним из медиаторов, достаточно широко распространенных в ЦНС и на периферии, является ацетилхолин. Он был открыт в 30-х годах ХХ в. австрийским ученым О. Леви. По химической природе ацетилхолин является уксуснокислым эфиром холина и образуется при ацетилировании холина с участием фермента ацетилхолинтрансферазы. После высвобождения из пресинаптических окончаний ацетилхолин быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.

К холинергическим нейронам относятся альфа-мотоней­роны спинного мозга. С помощью ацетилхолина альфа-мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждающее влияние на тормозные клетки Реншоу.

Обнаружены два типа рецепторов, чувствительных к ацетилхолину: мускариновые (М-рецепторы) и никотиновые (Н-рецепторы). Названия этих рецепторов связаны с агонистами, т. е. веществами, которые способны связываться с данными рецепторами: один связывает никотиновую кислоту, а другой – мускарин (вещество, которое выделено из гриба рода Muscaris).

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов. Расположены они на постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса (поперечно-полосатых скелетных волокон), в синапсах вегетативных ганглиев и в некоторых структурах головного мозга (ретикулярная формация ствола мозга, гипоталамус).

Блокаторами никотиновых рецепторов являются кураре, Д-тубокурарин, диплацин, флакседил (антагонисты ацетилхолина). Яд кураре использовали индейцы при охоте на животных. В настоящее время широко применяют синтетические аналоги кураре для обездвиживания больных во время полостных операций в условиях искусственного дыхания. Яд кураре не блокирует сокращения сердца, т. к. в сердечной мышце ацетилхолиновые рецепторы мускаринового типа.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными; они увязаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников (цАМФ, цГМФ), воздействующих на хемочувствительный ионный канал.

Мускариновые рецепторы локализованы в синапсах, образуемых постганглионарными (в основном парасимпатическими) вегетативными волокнами, и в ЦНС.

Действие ацетилхолина может быть как активирующим, так и инактивирующим. Тормозное влияние ацетилхолин оказывает с помощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, стволе мозга, хвостатом ядре.

Нейроны головного мозга, возбуждаемые через мускариновые рецепторы, играют большую роль в проявлении некоторых психических функций. Известно, что гибель таких нейронов приводит к старческому слабоумию (болезнь Альцгеймера).

К распространенным медиаторам ЦНС относятся биогенные амины: катехоламины (норадреналин, адреналин, дофамин) и индоламин (серотонин).

Катехоламины являются производными тирозина и выполняют медиаторную функцию в периферических и центральных синапсах. Действие катехоламинов как регуляторов метаболизма опосредуется через альфа- и бета-рецепторы и систему вторичных месенджеров (см. главу 4).

Норадренергические нейроны сконцентрированы в среднем мозге (в области голубого пятна). Аксоны этих нейронов широко распространяются в мозговом стволе, мозжечке, в больших полушариях. В продолговатом мозге крупное скопление норадренергических нейронов находится в вентролатеральном ядре ретикулярной формации.

Норадреналин является тормозным медиатором клеток Пуркинье мозжечка, возбуждающим – в гипоталамусе, ядрах эпиталамуса. Норадренергические нейроны в большом количестве содержатся в периферической нервной системе. Норадреналин регулирует настроение, эмоциональные реакции, обеспечивает поддержание бодрствования, участвует в механизмах формирования некоторых фаз сна, сновидений.

Дофаминергические нейроны находятся преимущественно в среднем мозге, а также в гипоталамичесой области. Хорошо изучена дофаминовая система черной субстанции среднего мозга. Эта система содержит 2/3 дофамина головного мозга. Отростки нейронов черной субстанции проецируются в полосатые тела, играющие важную роль в регуляции сложных мышечных движений. Дофамин участвует в формировании чувства удовольствия, регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования. Перерождение нейронов черной субстанции приводит к болезни Паркинсона.

В настоящее время выделены два подтипа дофаминовых рецепторов (Д1- и Д2-подтипы). Д1- и Д2-рецепторы обнаружены на нейронах полосатого тела. В гипофизе найдены Д2-рецепторы, при действии на них дофамина угнетаются синтез и секреция пролактина, окситоцина, меланостимулирующего гормона, эндорфина.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) наряду с катехоламинами относится к аминергическим медиаторам. Он образуется путем гидроксилирования аминокислоты триптофана с последующим декарбоксилированием. Химическая структура серотонина была расшифрована в 1952 году. 90 % серотонина образуется в организме энтерохромаффиновыми клетками слизистой оболочки всего пищеварительного тракта. Большая часть серотонина связывается с кровяными пластинками и по кровеносному руслу разносится по организму. Внутриклеточный серотонин инактивируется моноаминооксидазой (МАО), содержащиеся в митохондриях. Часть серотонина действует в качестве местного гормона, способствуя авторегулированию кишечной перистальтике, а также модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в кишечном тракте.  

Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе, главным образом в структурах вегетативных функций. У человека они найдены в различных отделах головного мозга (мозговом стволе, варолиевом мосту, ядрах шва). С помощью серотонина в нейронах ствола мозга передаются возбуждающие и тормозящие влияния. Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе. Здесь серотонин превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи и влияет у многих животных на активность женских гонад. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет–темнота через симпатическую нервную систему.

Серотонин реализует свое влияние с помощью ионотропных и метаботропных рецепторов. Имеется несколько типов серотонинорецепторов, локализованных как на пресинаптической, так и постсинаптической мембране. Антагонистом серотонинорецепторов является диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), обладающий сильным галлюциногенным действием.

Физиологические эффекты серотонина связаны с участием его в процессе обучения, формировании болевых ощущений, регуляции сна. Серотонин играет важную роль в нисходящем контроле активности спинного мозга и гипоталамическом контроле температуры тела. Нарушения функции серотонинергических синапсов наблюдаются при шизофрении и других психических расстройствах.

Аминокислотные медиаторы могут быть возбуждающими (глутамат, аспартат) и тормозными (гамма-аминомас­ляная кислота, глицин, бета-аланин и таурин).

Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. Он является основным возбуждающим медиатором ЦНС (75 % возбуждающих синапсов). Больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация значительно выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. Рецепторы глутамата ионотропные и метаботропные.

Постсинаптические ионотропные рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трем экзогенным агонистам: квисгулату (нейротоксин из японской водоросли), каинату (каиновая кислота) и N-метил-D-аспартату (NMDA). Это наблюдается при редких стимуляциях глутаматных рецепторов.

Ионные каналы, активируемые квисгулатом и каинатом, подобны каналам, которые управляются никотиновыми рецепторами – они изменяют проницаемость для ионов Na⁺ и K⁺. Стимуляция NMDA рецепторов имеет сложный характер активации: ионный ток, который переносится не только Na⁺ и K⁺, но также Ca⁺⁺ при открывании ионного канала рецептора, зависит от потенциала мембраны. Потенциалзависимая природа этого канала определяется разной степенью его блокирования ионами Mg⁺⁺ c учетом уровня мембранного потенциала. При потенциале покоя –75 мВ ионы Mg⁺⁺, которые преимущественно находятся в межклеточной жидкости, конкурируют с ионами Ca⁺⁺ и Na⁺ за соответствующие каналы мембраны. Вследствие того, что ион Mg++ не может пройти через пору, канал блокируется всякий раз, как попадает туда ион Mg++. Это приводит к уменьшению времени открытого канала и проводимости мембраны (рис. 2.3).

Если мембрану деполяризовать, то количество ионов Mg⁺⁺, которые закрывают ионный канал, снижается и через канал беспрепятственно могут проходить ионы Са⁺⁺, Na⁺ и К⁺. Ионы кальция через вторичные посредники могут потенцировать (усиливать) миниатюрные постсинаптические потенциалы, что может привести, например, к длительному увеличению синаптической проводимости, сохраняющейся часами и даже сутками. Данное явление лежит в основе одного из типов кратковременной памяти и называется долговременной потенциацией.

Рис. 2.3. Внутриклеточные процессы в постсинаптическом нейроне гиппокампа

 

Из тормозных медиаторов гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является самой распространенной в ЦНС. ГАМК образуется из L-глутаминовой кислоты путем декарбоксилирования. ГАМК обнаруживается в ряде нейронов мозжечка (в клетках Пуркинье, клетках Гольджи, корзинчатых клетках), гиппокампе (в корзинчатых клетках), в обонятельной луковице и черной субстанции.

Известно 2 типа ГАМК-рецепторов: ГАМК-А и ГАМК-Б. Первый – постсинаптический, ионотропный содержит С1-каналы; второй – как пост-, так и пресинаптический, метаботропный влияет на К-каналы. Антагонистом ГАМК-А-ре­цепторов является бикукулин. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает сильное воздействие на организм даже в малых концентрациях, вызывая конвульсию и смерть.

Другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спинном и продолговатом мозге. Считают, что эти клетки выполняют роль тормозных интернейронов.

Кроме классических медиаторов в синаптическом окончании могут находиться один или несколько нейропептидов, играющих модулирующую роль. К нейропептидам с медиаторным действием относятся: вещество Р, метэнкефалин, лейэнкефалин, эндорфин, нейротензин, АКТГ (адренокортикотропин), ангиотензин, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид (ВИЛ), соматостатин, тиролиберин, бомбезин, холецистокининоподобный пептид, карнозин.

Образование пептидов с медиаторным или модуляторным действием происходит более сложным путем: сначала в пресинаптической клетке синтезируется полипептид, а затем из него путем последовательного укорочения цепи аминокислот образуется активный пептид.

К медиаторам относится хорошо известное макроэргическое вещество – АТФ (аденозинтрифосфат).