Лекция № 5.

Наследственность человека и окружающая среда

 

Люди погибнут от неумения пользоваться

силами природы и от незнания истинного мира

Иероглифическая надпись

на пирамиде Хеопса

 

 

План

1. Генофонд популяции человека и критерии оценки его состояния.

2.               Влияние мутационного процесса на генофонд популяции человека.

3.       Мутагены в окружающей человека среде.

4.   Методы профилактики мутаций в экологии человека. Пренатальная диагностика.

5.   Изоляция и дрейф генов как факторы динамики генофонда  человека.

6.   Влияние миграции на генофонд населения. Структура браков  в экологии человека:  инбридинг и аутбридинг.

7.   Естественный отбор как фактор популяционной динамики в экологии человека.

8.   Генетический мониторинг и другие меры генетической безопасности.

 

1. Генофонд популяции человека и критерии оценки его состояния. Согласно экспертным оценкам, наиболее актуальными науками 21 века будут экология и генетика. Это представляется вполне закономерным: ведь технический прогресс, основанный на достижениях физики и математики, породил все современные сложности взаимоотношений в системе человек – окружающая среда. Ключевая роль науки о наследственности в решении данной проблемы связана с тем, что способность человека адаптироваться к новым факторам среды задана его генетической программой и далеко не безгранична. В наши дни социально-экологические параметры среды трансформируются настолько быстро, что встает вопрос о соизмеримости темпов этих изменений с эволюционно обусловленными адаптивными возможностями человека, которые ограничены свойствами генофонда популяции.

По определению классика отечественной генетики А.С. Ceребровского, данному им в 1928 году, генофонд – это совокупность генов, которой обладают члены данной популяции или вида в целом. В первой половине 20 века термин «генофонд» был достаточно абстрактным понятием – никто не знал ни количества генов у человека, ни их разнообразия в популяциях. Более того, в те времена неизвестно было, и что такое «ген» - материальная основа наследственности были расшифрованы лишь в последние десятилетия, благодаря открытию структуры ДНК, сделанному Дж. Уотсоном и Ф. Криком в 1953 году. Поэтому для того, чтобы разобраться с процессами, происходящими на уровне генофонда, необходимо привести хотя бы самые общие современные представления о наследственности  человека.

 

Краткие сведения о структурно-функциональной

организации генома человека

(схема)

 

Ген     →

 

ДНК     →

 

хромосомы

Геном

1-3 тыс.п.н.

3,3млрд п.н.

46, XY мужчины

46, XX женщины

75 тыс. генов

50 тыс. мономорфных

25 тыс. полиморфных

 

Ген – это структурно-функциональная единица наследственности, участок молекулы ДНК, содержащий информацию, необхо­димую для синтеза белка. Ген занимает строго определенную позицию на хромо­соме – локус. Зашифрованный в гене «текст» состоит в последовательности чере­дования четырех знаков информации – отдельных звеньев ДНК (нуклеотидов). Средний размер гена у человека – 1– 3  тыс. пар нуклеотидов (п.н.). Вся генетическая информация о человеке (геном) заключена в последова­тельности примерно из 3 млрд п.н. четырехбуквенного алфавита. Ядерные структуры, в которых в сильно спирализованном виде упакована ДНК – хромосомы. Хотя хромосомы можно видеть через обыкновенный микроскоп, их точное число у человека (46) было выяснено только в 1956 году. Во второй половине XX века в результате бурного развития молекулярной генетики произошел крупный прорыв в понимании основ жизни.

Программа «Геном человека» – идея расшифровки генома человека, т.е. нуклеотидной последовательности ДНК (секвенирование генома) возникла в 1984 году у группы ученых – ядерщиков США. В 1990 году было принято решение о создании HUGO (Genome Organization) – Международной организации по изучению генома человека. В ее состав вошло и 80 российских ученых. На программу было выделено более 3 млрд. долларов, т.е. по 1 доллару  на каждую пару нуклеотидов (в геноме насчитывается от 3,2 до 3,5 млрд. пар нуклеотидов).

Генофонд – это закодированная в молекулах ДНК генетиче­ская память популяции, передающаяся из поколения в поколение в процессе естественного воспроизводства населения. Генофонд вида Homo sapiens можно представить как  сложно-организованную иерархическую систему, в которой выделяют следующие уровни: 1) самый нижний структурный уровень – популяции (население отдельных сел, городов); 2) промежуточные уровни – этносы, расы; 3) верхний – все человечество.

Современные методы генетического анализа позволяют проводить «инвентаризацию» генофондов конкретных популяций и этнических групп, выявлять их специфику, оценивать различия и родственные связи между ними. Выяснено, что самое большое генетическое разнообразие наблюдается на внутрипопуляционном уровне – это разнообразие индивидуумов внутри популяции, а в структуре межпопуляционного разнообразия 2/3 приходится на этнический уровень.

В состав генофонда входят не только «хорошие», но и  «плохие» варианты генов. Первая категория порождает нормальную генетическую изменчивость (например, по цвету глаз, группам крови, длине тела, умственным способностям). Вторая приводит к накоплению  генетического груза популяции – совокупности так называемых «плохих» вариантов генов, т.е. генов,  обуславливающих развитие серьезных наследственных дефектов (спонтанные аборты, мертворождения, врожденные пороки развития, наследственные болезни и болезни с наследственным предрасположением). При обследовании детей и подростков генетический груз  популяции по разным оценкам составляет от 4 до 10%. Значительная часть индивидуумов с серьезными наследственными дефектами погибает в раннем детстве. Зато в зрелом возрасте проявляются наиболее распространенные патологии, относящиеся к категории болезней с наследственным предрасположением, в этиологии которых существенную роль играют и гены, и условия среды – сердечно-сосудистые, психические (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз), диабет, бронхиальная астма, язва желудка и многие другие. С учетом этих патологий и в перерасчете на человеческую жизнь суммарный объем генетического груза в развитых стран может доходить до 67%.

С учетом социальной значимости проблемы сохранения здорового генофонда можно дать третье определение: генофонд популяции – важнейший природный ресурс, на котором основан трудовой, интеллектуальный и культурный потенциал общества, а также здоровье его членов.

Охрана здоровья и наследственности человека является предметом генетической безопасности, которая предполагает защищенность генофонда человека от неблагоприятного воздействия комплекса социальных и экологических факторов.

Для того чтобы оценить, как влияют преобразования окружающей среды на генофонд, были сформулированы представления о двух типах процессов, протекающих в популяциях – нормальном и неблагоприятном.

Генетический процесс в популяции следует считать нормальным, если со­стояние ее генофонда соответствует двум основным критериям:

1) наличию устойчивого воспроизводства в поколениях;

2) сохранению оптимального уровня качественного генетического разнообразия при стабильном объеме ге­нетического груза.

Напротив, суженное воспроизводство гено­фонда, уменьшение генетического разнообразия или его увеличение сверх оп­тимального уровня, рост генетического груза популяции свидетельствуют о неблагоприятном характере процесса.

К сожалению, приходится сразу констатировать, что в последние годы состояние генофонда населения России не соответствует первому крите­рию: в стране в целом и в большинстве ее регионов смертность превыша­ет рождаемость, что приводит к уменьшению численности населения, иначе – к депопуляции. В конце XX в. в большинстве регионов страны среднее число потомков, рожденных одной женщиной, настолько мало (1,1 – 1,3), что последующее поколение коренных жителей почти в два раза малочисленнее предыдущего.

 Особую опасность этот процесс пред­ставляет для малочисленных народностей, поскольку чреват полной утра­той их уникальных генофондов, сформированных в процессе адаптации к разнообразным факторам среды. Утрата генофонда, как правило, сопряжена и с исчезновением языка, самобытной культуры и хозяйственного уклада; в результате занимаемая исчезающим народом экологическая ниша может оказаться пустой, особенно если она характеризуется экстремальными  природно-климатическими условиями (например, тундровое оленеводство, охота на морского зверя на арктическом побережье).

Что касается второго критерия, то его выполнение зависит от влияния целого ряда факторов, изменяющих генетическое разнообразие популяции и получивших общее название «факторы популяционной динамики». ДНК человека вовлекается фактически в такие же генетические процессы, как и у всех остальных животных: 1) мутационный процесс; 2) миграция генов; 3) дрейф генов; 4) естественный отбор.

 

2. Влияние мутационного процесса на генофонд популяции человека.

Мутационный процесс (мутагенез) представляет собой процесс образования мутаций. Мутации (от лат. mutation – изменение) – внезапные естественные или вызванные искусственно наследуемые изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.

Являясь мощным источником новой генетической информации, мутационный процесс сыграл огромную роль в эволюции жизни на Земле. Однако дальнейшее увеличение генетической изменчивости сложившихся видов за счет новых мутаций приводит, как правило, к неблагоприятным последствиям.

Поэтому увеличение темпов мутационного процесса, происходящее в результате загрязнения окружающей среды генотоксическими агентами, т.е. веществами повреждающими генетический материал, создает наибольшую угрозу генетической безопасности всего живого.

Выделяют следующие типы мутаций:

В отношении биологических последствий следует различать две категории мутаций:

1) соматические мутации, происходящие в соматических клетках (клетках тела), – проявляются у лиц, непосредственно подвергающихся генотоксическим воздействиям. Вызывают следующие последствия: увеличивают риск онкологических заболеваний, активизируя онкогены (канцерогенез), снижают уровень иммунной зашиты, уменьшают продолжительность жизни;

2) генеративные мутации, возникающие в половых клетках, – проявляются в потомстве и создают угрозу для здоровья будущих поколений, увеличивая генетический груз популяции.

Особой категорией генотоксических эффектов являются нарушения внутриутробного развития в результате воздействий на организм беремен­ных женщин, которые приводят к возникновению врожденных уродств плода – тератогенез.

Поскольку по наследству могут передаваться только генеративные му­тации, последующее изложение будет относиться только к этой категории.

По времени возникновения мутации подразделяются на: 1) «свежие», то есть возникшие в половых клетках родителей мутанта (мутации de novo); 2) унаследованные, то есть возникшие в предыдущих поколениях. Это раз­граничение очень важно в тех случаях, когда необходимо установить, мог­ла ли болезнь ребенка быть следствием генотоксических воздействий на родителей (в юридической практике уже не являются новостью судебные иски к администрации «вредных производств» по поводу генетического ущерба). Раз возникнув, «свежая» мутация может передаваться дальше по наследству, если она не сильно снижает приспособленность ее носителей. В качестве примера можно привести так называемую «габсбургскую гу­бу», прослеживающуюся, судя по фамильным портретам представителей этой королевской династии, на протяжении столетий.

По характеру повреждения генетического материала мутации подраз­деляются на:

             1) геномные (изменение числа хромосом);

             2) хромосомные (измене­ние структуры хромосом);

             3) генные, или точковые (затрагивают один или несколько

                 нуклеотидов в структуре ДНК).

Почти все геномные и хромо­сомные мутации являются «свежими», поскольку либо несовместимы с жизнью (их носители погибают на пренатальных стадиях онтогенеза или в раннем детстве), либо приводят к серьезным аномалиям морфофизиологического и умственного развития. Наиболее частой и потому известной широкой публике патологией такого типа является синдром Дауна, встре­чающийся в среднем с частотой 1 на 700 новорожденных. Большинство генных мутаций в той или иной степени снижают приспособленность ин­дивидуумов – до летальных и сублетальных эффектов, но некоторые вполне совместимы с нормальной жизнью и репродукцией (шестипалость, альбинизм). Велика роль генных мутаций в этиологии наследственных заболеваний – на сегодняшний день их известно около 6 тыс. При отно­сительной редкости каждой патологии их суммарная частота в популяции достигает 1%. Причем не все наследственные заболевания, вызванные ген­ными мутациями, являются врожденными. Существуют и такие коварные болезни, как хорея Гентингтона, которые могут поразить человека в воз­расте 40 лет и старше; к этому времени он, ничего не подозревая, уже ус­пел обзавестись потомством и передать фатальный ген следующему поко­лению.

Спонтанный  уровень  мутационного  процесса.

Мутации в виде редких событий происходят в половых клетках чело­века спонтанно с частотой примерно 1х10-5 – 1х10-6. Это означает, на­пример, что из 100 тыс. сперматозоидов 1 несет мутацию в конкретном гене, а с учетом числа генов в геноме человека – почти каждая половая клетка содержит мутантный ген. Геномные и хромосомные мутации воз­никают намного чаще, причем темп их возникновения повышается с возрастом родителей (большинство детей с синдромом Дауна рождает­ся у женщин старше 35 лет). Поэтому оптимальный возраст родителей при рождении детей – это мера профилактики наследственной патоло­гии, вызванной «свежими» мутациями.

Спонтанный уровень мутационного процесса неодинаков в разных по­пуляциях, проживающих в различных геоклиматических условиях. Так в южно-индийском штате Керала люди живут на песках с повышенным со­держанием радиоактивного тория, что обусловливает повышенное давле­ние мутаций. Однако в течение длительной эволюционной истории по­пуляция может приспособиться к своей среде и достигнуть равновесия между выходом мутаций и направленным против них отбором.

 

3. Мутагены в окружающей человека среде.

Другая ситуация складывается в том случае, когда в окружающей сре­де появляются новые факторы, повышающие частоту возникновения мутаций – мутагены.

 Мутагены – факторы физической, химической или биологической природы, воздействие которых на живые организмы приводит к появлению мутаций с частотой, превышающей уровень спонтанных мутаций. Мутагены в со­ответствии с их природой подразделяются на три группы:

1) физические мутагены – ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, электромагнитные поля, высокие и низкие температуры;

2) химические мутагены – алкилирующие соединения, перекиси, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, тяжелые металлы, хлорированные углеводороды, азотистая кислота и ее производные, полицик­лические ароматические углеводородные (ПАУ) и многие другие;

3) биологические мутагены – вирусы, противовирусные вакцины, чужеродные ДНК и РНК, токсины, выделяемые эндопаразитами (гельминта­ми, простейшими).

Большинство химических мутагенов являются одновременно и канцероге­нами, а некоторые и тератогенами.

Не следует думать, что все мутагены являются продуктом деятельности человека. Космические лучи, ультрафиолет, радионуклиды, содержащие­ся в гранитах и песках, некоторые химические мутагены и канцерогены являются естественными элементами биосферы.

Мутагены антропогенного происхождения появились с тех пор, как человек развел первый костер и стал готовить пищу на огне. Химический мутагенез был открыт в 1940-е годы, а одним из первых химических со­единений, для которого был доказан мутагенный эффект, стал горчичный газ (иприт), который был применен в качестве боевого отравляющего ве­щества в ходе Первой мировой войны в долине р. Ипр (Франция). Сего­дня известно, что иприт, наряду с нитрозосоединениями, относится к ка­тегории очень сильных мутагенов – супермутагенов.

 К настоящему вре­мени синтезировано (искусственно создано) около 9 млн химических со­единений и около 200 тыс. добавляется каждый год. Слабые мутагены распространены теперь повсеместно: промышленные предприятия и ав­тотранспорт загрязняют окружающую среду окислами серы и азота, са­жей, солями тяжелых металлов, бенз(а)пиреном и др. Большинство при­меняемых в сельском хозяйстве пестицидов обладают как мутагенным, так и канцерогенным эффектом (самый опасный и них – ДДТ был за­прещен к использованию в большинстве стран в 60-е годы). Большую ге­нетическую опасность представляют дефолианты, которые используются как в мирных целях (для обработки хлопковых полей), так и в военных (так называемый «оранжевый реактив» был применен американцами во Вьетнаме для оголения джунглей).

 Много мутагенных факторов и в со­временном быту: табачный дым, кофеин, пищевые добавки, консерван­ты; рентгеновские диагностические процедуры, лекарственные и косме­тические средства; строительные и отделочные материалы, содержащие асбест и тяжелые металлы (краски), выделяющие формальдегиды и фено­лы (ДСП, пластик); растворители, хлорсодержащие дезинфицирующие вещества; радон в жилых помещениях и т.д. В связи с широким распространением вирусных инфекций (гриппа, герпеса, гепатита) не исключе­но увеличение частоты мутаций за счет биологических факторов. Не­которые вирусы (например, вирус краснухи) обладают тератогенным эф­фектом и представляют большую опасность для беременных женщин.

Долгое время господствовало убеждение (утешительное) о том, что с сильными мутагенами контактирует достаточно узкий контингент про­фессионалов – исследователи и работники так называемых «вредных про­изводств», которые имеют дело с радиоактивными веществами, асбестом, винилхлоридами, эпоксидными смолами. Первым серьезным предупреж­дением стала атомная бомбардировка Хиросимы и Нагасаки, однако в то время еще не была понята генетическая опасность радиации и наука еще не располагала надежными методами учета частоты мутаций.

Только в конце XX века человечество впервые на горьком опыте осо­знало глобальный характер генетических последствий радиации не только для флоры и фауны, но и для самих людей. В результате аварии на Чер­нобыльской АЭС, произошедшей 26 апреля 1986 года, радиоактивному загрязнению подверглась огромная территория с многомиллионным населением. Сотни тысяч людей репро­дуктивного возраста участвовали в ликвидации последствий аварии, по­лучив при этом значимые дозы радиации. К настоящему времени у этих лиц выявлены генотоксические эффекты всех трех категорий, в том числе увеличение частоты хромосомных аномалий в клетках крови; рост забо­леваемости раком щитовидной железы и лейкозами; появление новых мутаций и увеличение частоты врожденных пороков развития у потом­ков. Установлено, что зависимость эффекта от дозы носит практически линейный характер и не имеет порога, более того – есть основания по­лагать, что малые дозы могут быть особо опасны, вызывая непропорцио­нально большие повреждения генетического материала.

В последнее время внимание специалистов и общественности привле­чено к новому чрезвычайно опасному классу химических мутагенов, об­разующихся в основном в процессе мусоросжигания, – диоксинам, кото­рые эффективны в малых дозах и обладают свойством накапливаться в организме. Широко обсуждается и возможность увеличения доз ультра­фиолетового облучения вследствие разрушения озонового слоя Земли («озоновые дыры»).

Не следует также забывать, что опасность для человека представляют не только «свои» мутации, но и генетические трансформации в микроми­ре бактерий и вирусов, в результате которых может повыситься виру­лентность возбудителей инфекционных заболеваний, а некоторые без­вредные микроорганизмы могут превратиться в болезнетворные.

 

4. Методы профилактики мутаций в экологии человека. Пренатальная диагностика.

Уже не вызывает сомнения, что накопление груза мутаций в популя­ции в присутствии мутагенов окружающей среды оказывает разрушитель­ное воздействие на генофонд, поскольку большинство мутаций снижают приспособленность индивидуумов, вплоть до летальных исходов. Очевид­но, что методы и пути предотвращения отрицательных генетических по­следствий загрязнения окружающей среды должны заключаться, прежде всего, в профилактике возникновения мутаций.

Выделяют следующие методы профилактики мутаций:

1) безусловная проверка на мутагенность/канцерогенность/те-ратогенность всех вновь синтезированных соединений, поступающих в окружающую среду: разработка более совершенных тест-систем; создание регист­ров мутагенов;

2) изъятие из окружающей среды заведомо мутагенных соединений, а в случае необходимости, замена их безвредными аналогами;

3) пересмотр и снижение существующих ПДК химических веществ, ис­пользуемых в промышленности, сельском хозяйстве, медицине и быту и загрязняющих окружающую среду.

В современных условиях нереалистично предполагать, что удастся изъять из окружающей среды хотя бы все самые опасные мутагены. Более перспективным представляется другой путь – повышение устойчивости самих людей к повреждающему действию мутагенов. В этом нам помога­ет сама природа, предусмотревшая в организме человека специальные системы ферментов, залечивающие (репарирующие) повреждения ДНК. Активность этих ферментов неодинакова у разных людей, но ее можно повысить при помощи так называемых «антимутагенов», к числу кото­рых относятся витамины С и Е, интерфероны, экстракты из некоторых растений (капусты, зеленого перца, чеснока, лука).

В том случае, если мутация уже произошла, ее можно выявить на са­мых ранних стадиях онтогенеза (дородовая, или пренатальная  диагности­ка) и предотвратить рождение ребенка с тяжелым генетическим дефек­том.

Согласно официальной статистике в Российской Федерации на каждую тысячу рождается 40 – 50 детей с наследственными болезнями. Согласно обобщенным мировым данным частота врожденных пороков развития составляет 3,5 %, из них моногенных болезней – 1,4 %, хромосомных синдромов – около 0,6%. Больные с этими нарушениями занимают около трети коек в лечебных учреждениях. На их лечение тратятся огромные средства. Таким образом, профилактика наследственной и врожденной патологий имеет не только медицинское, но и большое социальное значение.

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных болезней (ВНБ) – раздел медицинской генетики, возникший в 80-х годах XX века на стыке клинических дисциплин (акушерство, гинекология, неонатология) и фундаментальных наук (генетика, цитогенетика, молекулярная биология, эмбриология, биохимия, патофизиология). В плане практической медицины пренатальная диагностика представляет собой комплекс врачебных мероприятий и диагностических методов, направленных на выявление морфологических, структурных, функциональных или молекулярных нарушений внутриутробного развития человека. Последние проявляются в виде изолированных или множественных врожденных пороков, хромосомных или моногенных болезней, в виде пороков жизненно важных систем, органов и тканей, которые приводят к гибели плода или тяжелым инвалидизирующим заболеваниям в постнатальном периоде.

Наиболее эффективными методами пренатальной диагностики являются массовый биохимический скрининг и ультразвуковое исследование плода в первом триместре беременности. 

В самое последнее время в результате развития методов генной ин­женерии становится возможной генная терапия некоторых заболеваний (подсадка нормального генетического материала).

 

5. Изоляция и дрейф генов как факторы динамики генофонда человека.

Большая часть истории человечества связана с популяциями малой численности, в значительной степени изолированными друг от друга рас­стоянием, горными или водными преградами (географическая изоляция). Такой тип популяций, характерный для охотников, собирателей и прими­тивных земледельцев, получил название «изолят».

Преобладающим фактором популяционной динамики в отдельно взя­том изоляте является дрейф генов.

 Дрейф генов – случайное ненаправленное изменение частот аллелей в малых популяциях. Размах таких колебаний тем больше, чем меньше размер популяции. Несмотря на то, что процесс не имеет заданного направления, неизбежная судьба изолированной популяции – потеря генетической изменчивости, объединение генофонда. В то же время в силу случайности может возрасти частота какого-либо прежде редкого варианта гена, даже такого, который снижает приспособленность индивидуума. Обязательным спут­ником дрейфа генов в изолятах является увеличение инбридинга, неблагоприятные по­следствия которого для здоровья и наследственности человека обсужда­ются в следующем разделе.

Дрейф генов особенно эффективен в популяциях численностью до 50 – 100 чел., при заселении новых необжитых территорий, например ост­ровов (так называемый «эффект основателя»), при резком сокращении размеров популяции вследствие стихийных бедствий, эпидемий, войн (так называемый «эффект горлышка бутылки»). В качестве примера мож­но привести популяционную историю атолла Пинджлеп (Тихий океан, Микронезия), впервые заселенного 1000 лет назад. В настоящее время 12% населения атолла страдает ахроматопсией – редким наследственным заболеванием, приводящим к полному отсутствию колбочек в сетчатке глаза. Эта патология впервые появилась в 1820-е годы, через несколько поколений после мощного тайфуна, приведшего к массовой гибели жи­телей и сокращению размера популяции с 1000 до 20 чел. Исследователи предполагают, что избежавший гибели правитель острова до катастрофы был единственным из всех жителей носителем мутации ахроматопсии. То есть, до катастрофы в популяции была одна мутация на 1000 чел., а после – ее частота возросла до 1 на 20 чел. В дальнейшем популяция восстановила свою былую численность,  и правитель передал дефектный ген своим многочисленным потомкам.

В средние века дрейф генов мог проявляться даже в густонаселенной Европе в результате опустошительных пандемий: так от чумы в городах вымирало до 3/4 населения. К XX веку на подавляющей части Земного шара генный дрейф теряет свое значение как фактор популяционной ди­намики. В результате социального прогресса, урбанизации, увеличения подвижности населения возросла численность популяций и снизилась вероятность ее резких колебаний. Развитие средств транспорта интенсифицировало обмен мигрантами, который сводит на нет давление географической изоляции. В настоящее время географические изоляты сохранились лишь «на краях Ойкумены», в популяциях «малых народов», проживающих в труднодоступных местах. В России – это популяции коренных народностей Европейского Севера и Сибири, а также горные аулы Дагестана и других республик Северного Кавказа. В то же время сохраняются различные виды социо-культурной изоляции, наглядным примером которой служат «религиозные изоляты».

 

6. Влияние миграции на генофонд населения. Структура браков  в экологии человека:  инбридинг и аутбридинг.

 Миграция, являясь по сути демографическим процессом, оказывает значительное влияние на генофонд населения. Ведь мигранты привносят в популяцию не только свои нравы, обычаи и диалекты, но и гены – ес­ли вступают здесь в брак и имеют детей. Таким образом, миграция увели­чивает не только численность, но и наследственное разнообразие популяции, в которую направлен поток генов. При этом генетический эффект зависит от количества мигрантов и их состава. Эффект тем значительнее, чем большую долю составляют мигранты в популяции и чем больше различия между ними и коренными жителями (в частности, чем разнообразнее эт­нический состав мигрантов и больше географическое расстояние от места рождения мигранта до населенного пункта, в который он прибыл). По этим параметрам существуют принципиальные различия между «изолятами», в которых мигранты могут составлять всего 1% в каждом поколении (островные популяции, горные аулы), мегаполисами – большими урба­низированными популяциями, растущими за счет постоянного притока мигрантов с обширных территорий.

 Примером популяции второго типа может служить Москва – город, в котором на протяжении многих деся­тилетий местные уроженцы составляли менее 1/3 населения, а средний радиус миграции в настоящее время превышает 1000 км. При таких масштабах миграции генофонд коренного населения в течение нескольких поколений практически полностью заменяется генофондом мигрантов, в котором представлены гены всех национальностей бывшего СССР.

Миграция часто носит селективный (избирательный) характер – это означает, что мигранты отличаются от оседлой части популяции по поло­возрастному составу (чаще всего преобладают молодые мужчины) и в от­ношении ряда других генетически значимых демографических (уровень образования, профессия, национальность) и личностных характеристик.

Как пример селективной миграции можно рассматривать эмиграцию, которая приводит не только к уменьшению численности населения, но и к потере генетического разнообразия. Так, в последние годы из России из­бирательно эмигрируют немцы, евреи, армяне и греки, что приводит к заметному уменьшению удельного веса этих этнических групп в населе­нии нашей страны.

Кроме того, среди выбывающих на постоянное жительство в страны дальнего зарубежья доля лиц с высшим образованием намного выше, чем в популяции в целом: например, для Москвы это со­отношение составляет 50% и 30%. Выезд наиболее образованной части населения за рубеж наносит ущерб трудовому, интеллектуальному и куль­турному потенциалу общества, в связи с чем этот процесс получил назва­ние «утечка мозгов». А если учесть, что уровень интеллекта на 80% опре­деляется генетическими факторами, то становится очевидной и угроза генетической безопасности страны.

Аналогичные проблемы порождает и массовая миграция из села в го­род – уезжают наиболее активные и дееспособные люди, «увозя» с собой свои гены.

Миграционные процессы, в свою очередь влияют и на структуру браков. От структуры браков зависит то, как генетическая информация пере­мешивается в последующих поколениях. Два альтернативных типа брач­ной структуры получили красноречивые названия «инбридинг» и «аутбри­динг». Судьба генофонда популяции в этих двух случаях различна.

В изолированных популяциях со временем все индивидуумы становятся родственниками и любой заключенный между ними брак является кровнородственным. Такая система браков получила название «инбри­динг». Инбридинг (от англ. in – внутри и breeding – разведение) – близкородственное скрещивание или брак. Инбридинг увеличивает вероятность унаследования одинаковых аллелей определенных генов.

Негативные биологические последствия инбридинга для потомства (увеличение частоты спонтанных абортов, мертворождений, врожденных пороков развития, детской смертности) были известны задолго до прояснения их генетических причин. С древних времен человечество выработало способы противодействия инбридингу: родоплеменные обычаи выбора супруга из соседних популяций, так называемый «гостеприимный ге­теризм» (поощрение женщин к вступлению в сексуальный контакт с при­шельцем). Во всех современных культурах существует запрет на инцестные браки (между родителями и детьми или родными братьями и сестрами). Мировые религии в той или иной мере регламентируют заключение браков между двоюродными братом и сестрой, а также дядей и племянницей (тетей и племянником); особую строгость в этом отношении про­являет католическая церковь, выработавшая сложные алгоритмы расчета коэффициентов инбридинга, основанные на изучении родословных буду­щих супругов и поиске их возможных общих предков.

Развитие генетики прояснило механизмы инбридинга: инбридинг по­вышает вероятность того, что потомок унаследует две идентичные копии конкретного гена (по одной от каждого родителя). Если эти копии имеют серьезный дефект (летальную или сублетальную мутацию), их двойная доза приведет к гибели организма на ранних стадиях онтогенеза или к развитию наследственной патологии (при этом родители, каждый из ко­торых имеет по одной дефектной копии этого гена, могут быть здоровыми). Таким образом, генетическая опасность инбридинга на индивидуальном уровне заключается в том, что он увеличивает риск развития наследствен­ных заболеваний у потомка от кровнородственного брака, а на популяционном уровне – увеличивает генетический груз. Согласно теории, уровень инбридинга в популяции обратно пропорционален ее размеру и притоку мигрантов, поэтому высокий инбридинг (инбредная депрессия) должен на­блюдаться лишь в малых изолированных группах.

Можно предполагать, что с распадом изолятов инбридинг как фено­мен популяционной генетики человека полностью уходит в прошлое. Однако это справедливо (и то отчасти) лишь для большинства стран Европы и Северной Америки. На огромной территории Южной и Западной Азии, Северной Африки с многомиллионным населением инбридинг и в наши дни – обычное явление и в городской и сельской местности. Доля кров­нородственных браков в этих странах составляет от 20 до 55%, причем она особенно велика среди мусульман и индуистов (см. табл.1.). И объясняется это отнюдь не малой численностью или изолированностью популяций, а сознательным предпочтением таких браков, дающих значительные материальные и социальные преимущества (выгоды) семьям

Таблица 1.

Кровнородственные браки в населении Южной Индии, %

 

Тип брака

Религиозная принадлежность

 

Индуисты

Мусульмане

Христиане

Дядя – племянница

18,34

4,28

7,87

Двоюродные

брат и сестра

11,00

16,33

6,62

Троюродные

брат и сестра

2,20

2,86

2,50

Более дальние

степени родства

2,81

2,06

2,32

Неродственные

65,64

74,46

80,69

 

 

(не распыляется земельная собственность, уменьшается калым или приданое, облегчается вхождение зятя или снохи в новую семью). В этой связи пропагандистские кампании о генетической опасности инбридинга в та­ких обществах малоэффективны.

Напротив, для русских сельских популяций характерно избегание кровнородственных браков. Исследования, проведенные на русском Се­вере – в Архангельской, Костромской и Кировской областях, показали, что здесь уровень инбридинга в значительной степени зависит от разви­тия транспортных коммуникаций: в деревнях, расположенных вблизи же­лезной дороги или вдоль реки, он намного ниже, чем в «медвежьих уг­лах». Следовательно, для этих регионов решительной мерой профилакти­ки инбридинга, а значит, и профилактики наследственных заболеваний является строительство дорог.

Причиной высокого уровня инбридинга в урбанизированных популяциях может быть социально-культурная изоляция отдельных групп населения, которая оборачивается и генетической изоляцией. Характерным примером являются некоторые религиозные секты – мормоны в США, а также меннониты и гуттериты. В многонациональном городе, как правило, существуют этнокультурные и сословные барьеры, способствующие заключению браков по принципу «подобное с подобным». Иногда эти барьеры имеют зримое воплощение на городской территории, образуя жилые кварталы с повышенной концентрацией представителей отдельных этни­ческих групп или рас («Чайна-таун» или «Гарлем», «Немецкая слобода» в средневековой Москве). Репродуктивные барьеры могут быть и следстви­ем некоторых наследственных и приобретенных дефектов, ограничиваю­щих круг потенциальных брачных партнеров - в качестве примера мож­но привести браки между глухонемыми, лилипутами или карликами, а также лицами, ставшими инвалидами в результате травм или страдающи­ми психическими заболеваниями.

Такое брачное предпочтение получило название «положительная брачная ассортативность», она проявляется не только в отношении патологий, но и большинства обычных демографи­ческих и морфофизиологических признаков (возраст, национальность, уровень образования, профессия, интеллект, рост, цвет кожи, глаз, во­лос). Эффект положительной брачной ассортативности аналогичен инбри­дингу в том случае, когда признаки, по которым подбираются брачные партнеры, имеют генетическую основу (например, браки между глухоне­мыми поддерживают высокую частоту этого дефекта в популяции). Во­обще, любая стратификация (подразделенность) популяции приводит к уве­личению степени инбридинга как в отдельных ее частях, так и в системе в целом. В связи с этим даже в условиях мегаполиса инбридинг может дос­тигать высоких степеней у этнических меньшинств, тяготеющих к заклю­чению браков внутри своей общины, и недавних мигрантов, которые предпочитают вступать в брак со своими земляками (например, турки в Германии). В то же время положительная брачная ассортативность спо­собствует сохранению этнических меньшинств, которые иначе бы быстро растворились в больших популяциях.

Ведущие западные ученые в области генетики человека (Фогель, Мотульски, 1990) прогнозируют для будущего человечества принципиально иную модель брачной структуры, получившую название «аутбридинг», или «плавильный котел», и подразумевающую расширение круга брачных свя­зей (среднего расстояния между местами рождения мужа и жены) и рас­пространение межнациональных (межрасовых) браков.

Аутбридинг (от англ. out – внутри и breeding – разведение) – скрещивание неродственных форм одного вида. «Неродственность» подразумевает отсутствие общих предков в ближайших 4 – 6 поколениях. С уменьшением степени родства увеличивается вероятность наличия у вступающих в брак разных аллелей определенных генов. Гуманитарии час­то рассматривают такой процесс как показатель целостности и гармонич­ности общества, а также степени интегрированности в него «этнических меньшинств». Правда, на сегодняшний день трудно найти популяцию, полностью отвечающую модели «плавильного котла». В США – стране родоначальников и поборников этой идеи – до сих пор большинство браков заключается между представителями своей расы, религии и своего социального класса. Максимальные масштабы аутбридинга характерны, очевидно, для Бразилии, стран Карибского бассейна и Гавайских остро­вов, где большинство населения является метисами. Что касается генети­ческих последствий аутбридинга, то они малоизучены, и мнения по этому поводу противоречивы. С одной стороны, они рассматриваются как бла­гоприятные и приводящие к «обогащению наследственности». С другой стороны, существуют теоретически обоснованные опасения, что усиление аутбридинга может привести и к неблагоприятным последствиям – раз­рушению адаптивных комплексов генов, повышению спонтанного уровня мутационного процесса.

Пока несомненно одно: на протяжении XX века прослеживается гло­бальная тенденция усиления миграции и аутбридинга и ослабления всех видов изоляции. В то же время в некоторых популяциях благодаря особым социо-культурным традициям сохраняется весьма высокий уровень инбри­динга. Миграция и аутбридинг приводят к перераспределению генетиче­ского разнообразия между различными уровнями популяционной струк­туры, увеличивая внутрипопуляционное разнообразие и нивелируя разли­чия между популяциями.

 

7. Естественный отбор как фактор популяционной динамики в  экологии человека.

Важнейшим фактором популяционной динамики, влияющим на уровень генетического разнообразия, является естественный отбор, который осо­бенно эффективен в больших популяциях (в малых – доминируют слу­чайные флуктуации – дрейф генов). Отбор, во-первых, отсекает ту часть генетиче­ского разнообразия, которая выходит за пределы нормы, уменьшая тем самым генетический груз популяции (элиминирующая функция), во-вторых, благоприятствует созданию новых адаптивных комбинаций генов и увеличению их частоты, способствуя изменению генетической структуры популяции и ее процветанию (творческая функция).

Идеи Дарвина, получившие дальнейшее развитие в современной син­тетической теории эволюции, сформировали представления о том, что от­бор сыграл решающую роль в эволюции всех видов, в том числе и Homo sapiens. Однако, в ряде публикаций, появившихся в советский период, можно найти утверждения о том, что в современных популяциях челове­ка отбор отсутствует, ибо развитие цивилизации освободило человечество от действия общебиологических закономерностей. Эти утверждения мож­но опровергнуть при помощи простого примера, приведенного в работе английского генетика К. Пенроуза, опубликованной в 1955 году. По его подсчетам, 5% человеческих эмбрионов погибают на ранних стадиях онто­генеза (спонтанные аборты), 3% родов заканчиваются мертворождениями, 2% новорожденных умирают в течение первого месяца жизни, еще 3% умирают до наступления репродуктивного возраста, 20% взрослых не вступают в брак и 10% браков бесплодны. Применительно к настоящему времени и к населению нашей страны эти цифры нуждаются в уточне­нии, однако для нас в данном случае важен тот вывод, что примерно по­ловина первичного генофонда не воспроизводится в следующем поколе­нии. Согласно последним данным эмбриологов, отсев эмбрионов гораздо выше, чем предполагал Пенроуз: до 80% оплодотворенных яйцеклеток гибнет на самых ранних стадиях онтогенеза (до имплантации в матку), но эти потери не поддаются клиническому учету, поскольку не имеют меди­цинских последствий (происходят незаметно для женщины). Особенно важно то обстоятельство, что значительная часть этих потерь генетически обусловлена. Больше половины (!) эмбрионов и плодов, погибших в пер­вом триместре беременности, несут геномные или хромосомные мутации. Благодаря элиминирующей функции отбора частота таких аномалий у живорожденных составляет только 0,5%. Это говорит о том, как много ошибок допускает природа при передаче наследственной информации из поколения в поколение (см. мутационный процесс), и о том, насколько эффективно действует отбор на пренатальных стадиях онтогенеза. И даже страшно подумать, насколько увеличился бы генетический груз, если бы отбор в современных популяциях человека перестал действовать!

Индивидуальные различия в приспособленности (дифференциальная выжи­ваемость/смертность и дифференциальная плодовитость) и создают поле действия отбора. Отбор действует на уровне индивидуумов (индивиду­альных генотипов), однако его результат проявляется на популяционном уровне: те индивидуумы, которые оставляют больше жизнеспособных по­томков, преимущественно передают свои гены в следующее поколение. В результате изменяется генофонд популяции и увеличивается ее приспо­собленность в целом.

На протяжении последнего столетия в развитых странах произошло рез­кое снижение интенсивности естественного отбора: его компонента, свя­занная с дифференциальной смертностью, уменьшилась более чем в 10 раз в результате социального прогресса и успехов здравоохранения, а компонента, связанная с дифференциальной плодовитостью, снизилась на 1/3 вследствие широкого распространения практики планирования семьи, идущего парал­лельно с ростом образовательного уровня населения. Эти тенденции нагляд­но демонстрируют степень влияния социально-экономических и социо­культурных факторов на генетические процессы в популяциях человека. Сохраняет свои позиции лишь отбор на пренатальных стадиях онтогенеза, о чем свидетельствует высокая частота спонтанных абортов.

Основным предсказуемым последствием снижения интенсивности отбора является рост генетического груза популяции. В современных руководствах по популяционной генетике человека можно найти ряд примеров, под­тверждающих эти ожидания. Так, в популяциях охотников и собирателей доля индивидуумов с аномалиями зрительного и слухового анализаторов чрезвычайно мала, поскольку в примитивных сообществах эти жизненно важные функции строго контролируются отбором. В городском населе­нии развитых стран доля мужчин с аномалиями цветового зрения дости­гает 10%, значительно повышена доля близоруких и слабослышащих.

Со­временная медицина позволяет создать адаптивную среду для многих па­тологических генотипов, которые в более жестких условиях были бы эли­минированы естественным отбором. В связи с этим прогнозируют увели­чение доли лиц с генетически обусловленными дефектами иммунитета вследствие широкого распространения вакцинации детей и подростков и применения антибиотиков. Своевременная диагностика и применение специальных диет позволяют снизить проявление некоторых наследствен­ных заболеваний обмена веществ (фенилкетонурия). Введение специаль­ных препаратов, позволяющих повысить свертываемость крови, способ­ствует продлению жизни людей, страдающих гемофилией. Развитие черепно-лицевой хирургии повышает приспособленность лиц с такими на­следственными дефектами, как «волчья пасть» и «заячья губа», успехи сердечно-сосудистой хирургии новорожденных увеличивают выживаемость лиц с врожденными пороками сердца. При этом важно подчеркнуть, что эти гуманные мероприятия корректируют лишь фенотип (устраняют внешнее проявление патологических признаков), но не затрагивают гено­тип, способствуя тем самым передаче генов наследственных заболеваний в следующие поколения. В связи с прогнозируемыми последствиями та­кой феномен получил название «дисгенный эффект медицины».

Современной альтернативой естественному отбору является развитие методов пренатальной (дородовой) диагностики наследственных дефектов, позволяющих снизить частоту аномальных генов в популяции.

 

8. Генетический мониторинг и другие меры генетической  безопасности.

Не существует ни одной стороны жизни чело­веческого общества, которая не могла бы повлиять на его генофонд. Харак­тер генетических процессов в популяции до сих пор зависит от многих природных факторов (природно-климатические условия, географические барьеры, стихийные бедствия, эпидемии), однако в современную эпоху на первый план выходят антропогенные (загрязнение окружающей сре­ды) и социальные факторы.

Общепризнано, что наиболее надежным методом оценки характера ге­нетического процесса в популяции является генетический мониторинг, т.е. сле­жение за динамикой параметров генетического груза, онкологической заболеваемостью, другими адаптивно-значимыми признаками. В этом случае сама популяция становится индикатором состояния окружающей среды – обнаружение роста генетического груза однозначно указывает на наличие неблагоприятного воздействия. Однако, от констатации существования опасной тенденции до установления конкретного фактора, ее вызвавшего (причинно-следствен-ных связей), наука должна пройти большой и сложный путь. Увеличение частоты какой-либо генетической патологии может быть связано не только с загрязнением окружающей среды, но и с при­током мигрантов из регионов с иным спектром наследственных заболе­ваний или с ослаблением отбора против соответствующего гена. Большие сложности при трактовке результатов генетического мониторинга вызы­вает также возможность увеличения генетического груза за счет улучше­ния диагностики и регистрации наследственных дефектов. Так, некото­рые специалисты рассматривают регистрируемый органами медицинской статистики рост частоты ВПР (врожденных пороков развития) у новорожденных г. Москвы как результат генотоксических воздействий, другие – отрицают объективный характер этого тренда, относя его всецело за счет улучшения учета ВПР.

Наглядным примером возможностей генетического мониторинга по­пуляции в плане выявления неблагоприятных трендов и вызвавших их конкретных факторов служит так называемая «талидомидная катастро­фа», случившаяся в ФРГ в 60-е годы. Только благодаря хорошо налажен­ной системе учета ВПР контрольные службы этой страны оперативно за­регистрировали всплеск рождения детей с недоразвитием конечностей и достаточно быстро идентифицировали генотоксический агент, вызвавший эти уродства, – талидомид (широко разрекламированный лекарственный препарат, который принимали беременные женщины в качестве транкви­лизатора).

Широкое использование методов генетического мониторинга является кардинальным условием для обеспечения генетической безопасности популя­ции. Другие меры охраны здоровья и наследственности человека могут состоять в следующем:

1) контроль мутагенов окружающей среды;

2) поиск и применение антимутагенов (на вредных производствах, в чрезвычайных ситуациях при ликвидации аварий);

3) контроль новых эколого-генетических факторов (продуктов питания и лекарственных средств);

4) осуществление разумной этнодемографической политики (оптимизация миграционных процессов, дифференциальное стимулирование рождаемости);

5) развитие медико-генетического консультирования, в том числе пренатальной диагностики наследственных дефектов.

Генетическая безопасность должна стать неотъемлемой составной ча­стью общей концепции национальной безопасности, разработка которой чрезвычайно актуальна для современной России.