Тема 4. Механизмы поведения ксенобиотиков в организме

 

Введение

1. Резорбция ксенобиотиков

2. Распределение ксенобиотиков в организме

3. Метаболизм ксенобиотиков

4. Выведение ксенобиотиков из организма

5. Избирательное воздействие ксенобиотиков на организм человека

 

Введение

Закономерности резорбции, распределения, био­трансформации ксенобиотиков в организме и их элимина­ции изучает раздел токсикологии – токсикокинетика.

Термином резорбция обозначают процесс проникнове­ния вещества из окружающей среды в лимфо- и крово­ток. Под элиминацией понимают процесс, приводящий к снижению концентрации веществ в крови, органах и тка­нях. В основе биотрансформации лежит процесс превра­щения химического вещества в форму, удобную для выве­дения из организма.

По сути, кинетика веществ в организме – это преодо­ление ими биологических барьеров и распределение меж­ду отделами организма, к которым относятся кровь, тка­ни, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое.

К биологическим барьерам относятся клеточные и внут­риклеточные мембраны, покровные ткани (кожа, слизи­стые оболочки).

Данные токсикокинетики позволяют решать практи­ческие задачи. Например, на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах оценивать риск действия вещества на производстве, проводить судебно-медицинские исследования, разрабатывать противо­ядия и методы быстрой детоксикации организма.

Токсикокинетика ксенобиотиков определяется харак­теристиками вещества и свойствами организма.

Важнейшими характеристиками вещества, влияющи­ми на его токсикокинетику, являются:

ü  коэффициент распределения в системе «масло - во­да» - определяет способность накапливаться в соот­ветствующей среде: жирорастворимые ксенобиотики накапливаются в липидах; водорастворимые – в воде;

ü  размер молекулы – влияет на способность диффунди­ровать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;

ü  константа диссоциации – определяет соотношение мо­лекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме (ионы плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры);

ü  химические свойства – определяют сродство токсикан­та к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

 

Свойствами организма, влияющими на токсикокине­тику ксенобиотиков, являются:

ü  соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах (мало жира содержится в мышечной ткани, а много жира – в мозге, жировой ткани и биологических мембранах);

ü  наличие молекул, активно связывающих токсикант (например, в костях активно связывается не только кальций, но и другие двухвалентные металлы, такие как свинец, стронций и др.);

ü  свойства биологических барьеров (толщина, наличие и размеры пор и др.).

 

В ходе поступления, распределения, выведения веще­ства осуществляются процессы его перемешивания (кон­векция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса и фильтрации через биологические барьеры.

Растворение – процесс накопления вещества в жид­кой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизирован­ной форме. Основными растворителями в организме явля­ются вода и липиды (жировая ткань, липиды биологиче­ских мембран и т. д.).

Как правило, хорошо растворяются друг в друге подоб­ные по физико-химическим свойствам вещества: полярные молекулы в полярных растворителях (воде), неполярные молекулы в неполярных растворителях (липидах).

Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме путем механического перемешивания – конвек­ции. Они быстро распространяются по всему организму, проникая как в хорошо, так и в плохо кровоснабжаемые органы. Прежде всего токсиканты оказываются в хорошо снабжаемых кровью органах, к которым относится мозг, легкие, сердце, печень, почки. Они, несмотря на малую массу (7% от массы тела), забирают на себя 70% объема минутного сердечного выброса крови. Движущей силой конвекции является градиент давления крови, создавае­мый периодическим сокращением сердечной мышцы.

При распределении по организму токсиканты на своем пути постоянно встречают барьеры – эпителиальные, эн­дотелиальные структуры, клеточные, ядерные, митохондриальные мембраны и т. д. Их преодоление осуществляет­ся путем диффузии в соответствии с градиентом концентра­ции токсиканта. Для объяснения поведения токсикантов внутри организма биологические барьеры упрощенно пред­ставляют как липидную поверхность с определенным ко­личеством пор разного диаметра. Через поры, к которым относятся и промежутки между клетками, способны про­никать гидрофильные вещества.

Жирорастворимые (липофильные) ксенобиотики про­никают через липидные мембраны путем свободной диф­фузии в соответствии с градиентом концентрации, а ионы и молекулы нерастворимых в липидах веществ проника­ют через межклеточные поры и ионные каналы («поры» 0,3-0,4 нм) путем затрудненной диффузии и избиратель­ной фильтрации.

Сравнение площадей непрерывного липидного слоя и суммарной поверхности пор показывает, какова относи­тельная проницаемость конкретного биологического барь­ера для липофильных и гидрофильных веществ.

Скорость проникновения различных жирорастворимых ксенобиотиков через липидные мембраны существенно раз­личается и зависит от коэффициента распределения липи­ды/вода. Чем выше этот коэффициент, тем выше раствори­мость веществ в липидах и тем легче вещество проникает через клеточную мембрану.

Однако при достаточно высоких значениях коэффициента проницаемости вещество накапливается в липидных мембранах и утрачивает спо­собность покидать их. Таким образом, с увеличением рас­творимости в липидах первоначально проницаемость барь­ера для веществ растет, но, достигнув определенного уров­ня, вновь понижается.

Проникновение через биологические барьеры веществ, растворимых в воде, осуществляется путем диффузии че­рез поры (водные каналы), а потому определяется разме­рами молекулы и практически не зависит от коэффициен­та распределения в системе «масло – вода». Молекулы малого размера свободно проходят через поры. Если диа­метр молекулы больше диаметра пор, она не проникает через мембрану. Для электролитов проницаемость биоло­гических барьеров еще более затруднена. Это обусловле­но взаимодействием (притяжением или отталкиванием) ионов токсиканта с зарядами белковой стенки каналов, а также их гидратацией в водной среде. Размеры гидратированного иона тем выше, чем выше заряд. Поэтому про­ницаемость мембран для двухвалентных ионов всегда ниже, чем для одновалентных, а трехвалентные практи­чески не способны преодолевать биологические барьеры.

Осмос – процесс перемещения растворителя через мем­брану, непроницаемую для растворенного вещества, в сто­рону более высокой концентрации последнего. При интоксикациях осмотическое давление внутри и вне клеток за счет попадания во внутреннюю среду молекул токсикан­тов практически не изменяется. Однако существует ряд веществ (мышьяковистый водород, сурьмянистый водород и др.), которые снижают эластичность биологических мем­бран и устойчивость клеток к колебаниям осмотического давления. В результате клеточные мембраны разрушаются и содержимое клеток выходит в среду. Это явление назы­вается цитолизом.

Под фильтрацией понимают процесс просачивания жидкости с растворенными в ней молекулами токсикан­тов через пористые мембраны. На принципе фильтрации основана работа почек, в которых происходит образование первичной мочи. Путем фильтрации из организма выде­ляется подавляющее большинство ксенобиотиков.

 

1. Резорбция ксенобиотиков

Подавляющее большинство веществ могут по­ступать в организм одним или несколькими из трех путей:

ü  через органы дыхания (ингаляционные отравления);

ü  через пищеварительный тракт (пероральные отрав­ления);

ü  через неповрежденную кожу (перкутанные отравле­ния).

Путь проникновения вещества в организм определяет­ся его агрегатным состоянием, локализацией в окружаю­щей среде, площадью и свойствами «входных ворот».

Токсиканты в виде паров, газов и пыли преимущест­венно поступают в организм через дыхательные пути. Ве­щества твердой и жидкой консистенции могут попадать в организм через желудочно-кишечный тракт. Кожный барь­ер могут преодолевать вещества маслянистой и тестообраз­ной консистенции.

Ниже приведены факторы, влияющие на резорбцию.

1.Свойства организма:

ü морфологические особенности органа, через который осуществляется резорбция;

ü площадь резорбирующей поверхности;

ü кровоснабжение органа;

ü общие характеристики (пол, возраст, упитанность и т. д.).

2.Свойства и количество токсиканта:

ü молекулярная масса;

ü химическое строение;

ü физико-химические свойства (агрегатное состояние, растворимость, заряд);

ü время контакта с веществом;

ü концентрация;

ü доза.

3.Модифицирующие факторы:

ü свойства окружающей среды (температура, влаж­ность воздуха и т. д.);

ü форма воздействия (пар, аэрозоль, раствор);

ü степень наполнения кишечника и желудка;

ü состояние кожных покровов.

Из-за большого количества влияющих факторов харак­теристики резорбции конкретного токсиканта колеблют­ся в широких пределах. Поэтому при изучении влияния на токсический процесс какого-либо фактора остальные следует исключить.

 

Резорбция при ингаляционных отравлениях

Легкие – орган, предназначенный для осуществления обмена веществом, в частности жизненно важными газа­ми, между организмом и окружающей средой. Помимо вдыхаемого кислорода, другие вещества, находящиеся в форме газа или пара, могут легко проникать через легкие в кровоток. Для этого токсикант должен преодолеть лишь тонкий капиллярно-альвеолярный барьер.

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь, что связано с боль­шой поверхностью всасывания легочных альвеол (100-150 м2), малой толщиной альвеолярных мембран, интен­сивным током крови по легочным капиллярам и отсутст­вием условий для значительного депонирования ядов.

Всасывание летучих соединений начинается уже в верх­них дыхательных путях, но наиболее полно осуществляет­ся в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Можно установить определенную закономерность сорбции ядов через легкие для двух больших групп химических веществ.

Первую группу составляют нереагирующие пары, и газы, к которым относятся пары всех углеводородов ароматического ряда. Названы эти яды так потому, что вследствие своей малой химической активности они в организме не изменяются (их мало) или их превращение происходит медленнее, чем повышение концентрации в крови (таких большинство).

Вторая группа – реагирующие газы. К ним относятся аммиак, сернистый газ, оксиды азота, пары неорганических кислот. Эти газы, быстро растворяясь в жидкостях организма, легко вступают в химические реакции. Некоторые из них подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях, а некоторые разрушают альвеолярную мембрану, что ведет к развитию токсического отека легких.

Нереагирующие газы поступают в кровь через легкие путем диффузии вследствие разности парциального давления газов в альвеолярном воздухе и крови. Быструю доставку газа из окружающей среды к поверхности альвеолярных мембран обеспечивает вентиляция легких – последовательно сменяющие друг друга акты вдоха и выдоха. Одновременно с вентиляцией легких осуществляются и другие процессы: растворение газа в стенке альвеолы, диффузия газа в кровь, конвекция в кровяном русле, диффузия в ткани.

Динамическое равновесие в системе распределения газов в воздухе, крови и тканях устанавливается лишь спустя некоторое время. Кровь, насыщенная газом в легких, распространяется по организму. Вследствие более высокого содержания в крови молекулы газа диффундируют в ткани.

Диффузия газов в ткани зависит от следующих фак­торов:

ü  растворимости газов в тканях;

ü  разницы концентрации газов в крови и тканях;

ü  интенсивности кровоснабжения тканей.

Кровь, освободившаяся от газа, возвращается к легким. Этот процесс повторяется до тех пор, пока парциальное давление газа в тканях не сравняется с давлением в крови, а давление в крови не станет равным давлению в альвео­лярном воздухе (состояние равновесия).

В тот момент, когда парциальное давление газа в окру­жающем, а затем и в альвеолярном воздухе становится ниже, чем в крови (например, если пострадавшего выно­сят из зоны заражения), процесс меняет направление и газ из организма устремляется в просвет альвеол и во внеш­нюю среду. С помощью форсированной вентиляции легких можно обеспечить быстрое снижение концентрации газо­образного вещества в циркулирующей крови (и в тканях).

Переход газа из альвеолы в кровоток осуществляется посредством диффузии и зависит от следующих факторов:

ü  растворимости газа в крови;

ü  градиента концентрации газа между альвеолярным воздухом и кровью;

ü  интенсивности кровотока;

ü  состояния легочной ткани.

 

Растворимость веществ в крови, как правило, меньше их растворимости в воде, что связано со сложным химиче­ским составом плазмы крови (соли, липиды, углеводы, бел­ки, форменные элементы). При повышении температуры растворимость газов уменьшается.

По закону Генри количество газа, растворенного в жидкости, пропорционально величине парциального дав­ления газа. Поэтому время, в течение которого в крови устанавливается равновесная концентрация токсиканта, существенно сокращается при увеличении парциального давления газа во вдыхаемом воздухе.

В процессе резорбции газов в кровь большую роль иг­рает интенсивность легочного кровотока, определяемая по минутному объему сердечного выброса. Чем она выше, тем больше крови в единицу времени попадает в альвеоляр­ные капилляры, больше газа уносится оттекающей от лег­ких кровью и переносится к тканям и быстрее устанавлива­ется равновесие между средой и тканями. В патологически измененных легких (энфизема, отек легких и др.) изменя­ется число капилляров и проникновение газов в кровь затруднено.

Для нереагирующих газов установлена закономерность: если при постоянной концентрации газов или паров в воз­духе в течение короткого времени не наступило острое от­равление, то в дальнейшем оно и не наступит. Удаление пострадавшего из загрязненной атмосферы необходимо для создания возможности десорбции газов и паров.

Иные закономерности присущи резорбции при вдыха­нии реагирующих газов, т. е. таких, которые в организме быстро вступают в реакцию: при вдыхании газов насыще­ние никогда не наступит. Резорбция протекает с постоян­ной скоростью, и количество поглощенного газа находит­ся в прямой зависимости от органов дыхания. Вследствие этого опасность острого отравления тем значительнее, чем дольше находится человек в загрязненной атмосфере. Эта закономерность присуща всем реагирующим газам. Раз­личия могут быть в месте резорбции. Определяющим фак­тором является растворимость газов в воде. Хорошо ра­створимые в воде газы (хлористый водород, аммиак, сер­нистый газ и др.) резорбируются в верхних дыхательных путях. Газы, имеющие более низкую растворимость в воде (хлор, оксиды азота и др.), проникают в альвеолы и резор­бируются там.

При ингаляции аэрозолей глубина их проникновения в дыхательные пути зависит от размера частиц. Обычно раз­меры частиц в аэрозоле колеблются от 0,5 до 15 мкм и зави­сят от концентрации распыленного вещества: чем выше концентрация, тем крупнее частицы. Глубокому проник­новению частиц в дыхательные пути препятствует их осе­дание на слизистые оболочки (седиментация).

Крупные частицы более подвержены седиментации и задерживаются на слизистой оболочке верхних отделов ды­хательных путей, частицы среднего диаметра проникают в более глубокие отделы, а мельчайшие частицы могут до­стичь поверхности альвеол, где лучше условия для всасы­вания. Жирорастворимые вещества резорбируются быст­ро, а растворимые в воде – в зависимости от размеров их молекул. Их резорбция осуществляется по порам эпите­лия дыхательного тракта. Аэрозоль с диаметром частиц ме­нее 1 мкм плохо адсорбируется на альвеолярном эпителии и потому в большом количестве выводится с выдыхаемым воздухом. Состояния насыщения проникновения веществ через альвеолярно-капиллярный барьер не наступает.

В верхних дыхательных путях задерживается 80-90% частиц величиной до 10 мкм, в альвеолярную область по­ступает 70-90% частиц размером 1-2 мкм.

Диффундируя через альвеолярно-капиллярную мем­брану, отделяющую воздушную среду от кровяного русла, молекулы яда наикратчайшим путем проникают в малый круг кровообращения и затем, минуя печень, через сердце достигают кровеносных сосудов большого круга. С увели­чением объема легочного дыхания и легочного кровотока сорбция происходит быстрее. Поэтому при выполнении физической работы или пребывании в условиях высокой температуры воздуха, когда объем дыхания и скорость кровотока резко увеличиваются, отравление может насту­пить быстрее.

 

Резорбция при пероральных отравлениях

Поступление ядовитых веществ в организм человека через пищеварительный тракт является наиболее распро­страненным способом отравлений в быту. На производстве это наблюдается редко и происходит чаще всего с загряз­ненных рук при еде и курении.

Яды всасываются в кровь через слизистые полости рта, желудка и кишечника.

Эпителий полости рта не представляет собой значитель­ной преграды на пути ксенобиотиков. Площадь поверхно­сти резорбции невелика (0,02 м2), однако слизистая обо­лочка хорошо снабжается кровью.

Оттекающая от слизистой оболочки полости рта кровь поступает в верхнюю полую вену, и поэтому всосавшееся вещество попадает непосредственно в сердце, малый круг кровообращения, а затем и в общий кровоток. В отличие от резорбции в желудочно-кишечном тракте, токсиканты, всосавшиеся в ротовой полости, распределяются в организме, минуя печень. Из полости рта всасываются все ли­пидорастворимые соединения, фенолы и цианиды.

В желудке ксенобиотики всасываются плохо, несмот­ря на то что его слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта.

Особенностью резорбции в желудке является то, что она осуществляется из среды с низким значением pH. Кислот­ность желудочного сока примерно равна 1,0. В его состав входит соляная кислота, придающая соку кислую реакцию; слизь (мукополисахариды), предохраняющая стенки желуд­ка от самопереваривания; ферменты, расщепляющие бел­ки (пепсиногены); жиры (липазы) и другие вещества. По­сле всасывания вещества поступают в кровь или лимфу.

Кровь имеет pH 7,4, поэтому на пути токсикантов су­ществует барьер, который они могут преодолеть только в форме незаряженных молекул. Молекулы неэлектролитов (дихлорэтан, четыреххлористый углерод и др.) не имеют заряда и легко преодолевают этот барьер, проникая в кровь через слизистую оболочку желудка. Скорость процесса определяется коэффициентом распределения в системе «масло – вода». Сильные кислоты и щелочи (НСl, H2S04, HN03, NaOH, КОН и др.) в любом растворе полностью диссоциированы и поэтому переходят в кровь лишь в случае разрушения слизистой оболочки (химический ожог). Для слабых кислот и слабых оснований большое значение име­ет их константа диссоциации, определяющая, какая часть растворенного вещества находится в ионизированной фор­ме при данных значениях pH среды. Для слабых кислот кислая среда способствует превращению их в ионизиро­ванную форму. Поэтому в желудке лучше резорбируются слабые кислоты, например HCN, известная как синиль­ная кислота. Слизистая оболочка желудка практически не является для нее барьером, а попадание ее солей в рот (например, цианида калия) сопровождается быстрым пре­вращением их в кислоту и немедленной резорбцией.

Алкалоиды (морфин, атропин, стрихнин и др.) резорби­руются в желудке лишь в следовых количествах. Например, стрихнин полностью ионизирован в кислой среде желудка и при пероральном введении интоксикация этим веществом не наблюдается (если яд не попадает в кишечник). Наряду с константой диссоциации, характеризующей силу вещества-электролита, при изучении процессов резорбции необхо­димо учитывать растворимость веществ. При резорбции в желудке вещества растворяются в желудочном соке, пред­ставляющем собой водный раствор. Поэтому практически нерастворимые в воде вещества, даже хорошо растворимые в жирах, не всасываются в желудке. Поскольку раствори­мость веществ в желудочном соке значительно выше, чем в воде, химические вещества под действием желудочного со­держимого могут распадаться с образованием более токсич­ных соединений. Так, соединения свинца, плохо раствори­мые в воде, хорошо растворяются в желудочном соке, что способствует их всасыванию в пищеварительном канале.

Токсичные вещества в желудке могут сорбироваться и разбавляться пищевыми массами, в результате чего умень­шается их контакт со слизистой оболочкой. Поэтому из пустого желудка вещества всасываются лучше, чем из на­полненного. Хорошо известно, что резорбция алкоголя в желудке значительно замедляется при приеме с жирной пищей. Однако если эвакуация пищи из желудка замедле­на, то может наблюдаться увеличение степени резорбции некоторых ксенобиотиков.

Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсив­ность кровообращения в слизистой оболочке желудка, пе­ристальтика, количество слизи и т. д.

Из желудка невсосавшиеся вещества поступают в ки­шечник, который в силу особенностей строения является одним из основных мест всасывания химических веществ. Время пребывания веществ в желудке в целом отсрочива­ет резорбцию, поэтому скорость перехода веществ из же­лудка в кишечник имеет решающее значение. Холодные растворы быстрее покидают желудок. В связи с этим холодные растворы токсикантов порой оказываются более токсичными, чем теплые. В процессе резорбции принима­ют участие все отделы кишечника.

Начинается процесс в двенадцатиперстной кишке, куда поступают три пищеварительных сока – желчь, подже­лудочный сок и кишечный сок. pH повышается и составля­ет от 7,5 до 8,5. С наивысшей скоростью всасывание проис­ходит в тонкой кишке. Клетки кишечного эпителия покры­ты микроворсинками, представляющими собой выросты высотой 1-2 мкм. Их количество от 50 до 200 000 000 на 1 мм2. Площадь кишечника за счет микроворсинок возра­стает до 400 м2. Всасывание веществ происходит по меха­низму пассивной диффузии через эпителий и в целом под­чиняется тем же законам, что и резорбция в желудке. Резорбция в толстой кишке происходит сравнительно медленно. Причина этого – не только меньшая поверх­ность слизистой оболочки этого отдела (0,5-1,0 м2), но и, как правило, более низкая, в сравнении с вышележащими отделами, концентрация токсикантов в просвете кишки.

Кишечник – хорошо кровоснабжаемый орган, поэто­му вещества, проникающие через слизистую оболочку, быстро уносятся оттекающей кровью.

Особенность резорбции веществ в пищеварительном канале заключается в том, что при всасывании через сли­зистую оболочку рта и прямой кишки токсиканты попада­ют в кровоток, минуя печень.

 

Резорбция через кожу

Проникновение токсичных веществ через кожу осуще­ствляется тремя путями:

1.      через эпидермис;

2.      через сальные и потовые железы;

3.      через волосяные фолликулы.

Площадь поверхности кожных покровов взрослого че­ловека составляет в среднем 1,6 м2. Резорбция через эпи­дермис является основным путем проникновения веществ через кожу, поскольку суммарная площадь поверхности двух других путей мала и составляет менее 1% от общей площади поверхности кожи.

Эпидермис является липопротеиновым барьером, по­этому на процесс резорбции в наибольшей степени влияет способность токсикантов растворяться в липидах (липофильность). Такой способностью обладают неэлектролиты – уг­леводороды жирного и ароматического ряда и их производ­ные. На первом месте стоят ароматические нитроуглеводо­роды, хлорированные углеводороды и металлоорганические соединения. Скорость резорбции зависит от величины ко­эффициента распределения в системе «масло - вода».

Гидрофильные вещества, и особенно заряженные мо­лекулы, практически не проникают через кожу.

Следует учитывать, что соли многих металлов, соеди­няясь с жирными кислотами и кожным салом, могут пре­вращаться в жирорастворимые соединения и проникать че­рез барьерный слой эпидермиса (особенно ртуть и таллий).

Проникновение в эпидермис – это только первая фаза резорбции, второй фазой является транспорт токсичных веществ из дермы в кровь. В этом процессе определяющую роль играет растворимость веществ в воде. Проникнове­ние в организм липофильных веществ, вообще не раство­ряющихся в воде, невозможно: они депонируются в жиро­вой смазке и эпидермисе и не захватываются кровью. По­этому масла не проникают через кожу.

Такие газы, как кислород, азот, диоксид углерода, се­роводород, аммиак, гелий, водород, способны к кожной ре­зорбции. На скорость процесса влияет их липофильность и концентрация в окружающей среде. Увеличение парциаль­ного давления газа в воздухе ускоряет его проникновение в организм, что может приводить к тяжелым интоксикациям.

Повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи (ссадины, царапины, раны и т. д.), термиче­ские и химические ожоги способствуют проникновению токсичных веществ в организм.

Увлажненная кожа лучше всасывает токсиканты, чем сухая.

Помимо свойств токсиканта, на скорость резорбции влия­ют и другие факторы, основными из которых являются:

ü  площадь и локализация резорбирующей поверхности;

ü  интенсивность кровоснабжения кожи.

 

Количество вещества, проникающего через кожу, про­порционально площади контакта вещества и кожи. С уве­личением площади увеличивается и количество всасываемого вещества. Наибольшей способностью к резорбции об­ладает кожа мошонки и подмышечной впадины.

Скорость кровотока не является лимитирующим фак­тором при резорбции через кожу, поскольку кровоснабже­ние кожи слабее многих других органов, например мышц. Однако при активации кровотока под действием темпера­туры, раздражающих веществ или ультрафиолетового об­лучения усиливается резорбция токсикантов, в принципе способных проникать через кожные покровы.

Многие токсиканты проникают через кожу чрезвычай­но медленно и могут откладываться в ней в своеобразное депо. В этом случае эффекты от воздействия токсичных веществ формируются постепенно и проявляются по про­шествии достаточно продолжительного периода.

 

2. Распределение ксенобиотиков в организме

 

Принципы распределения

После резорбции в кровь вещество в соответст­вии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. По большей части вещества распреде­ляются в организме неравномерно. Некоторые избиратель­но накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Например, ботулотоксин из­бирательно связывается с окончаниями нервных волокон, свинец и стронций накапливаются в костях, йод – в щи­товидной железе, мышьяк – в ногтях и волосах и т. д. Вре­мя пребывания токсикантов в различных органах и тка­нях неодинаково и составляет от нескольких часов или су­ток до неопределенного количества лет.

Токсический процесс не всегда сопровождается повре­ждением именно тех структур, в которых вещество накап­ливается в наибольшем количестве. Например, чтобы вы­звать отравление, буфотоксин должен накапливаться в сер­дечной мышце. Его содержание в мозге, печени, поджелу­дочной железе практически не имеет значения для разви­тия острого токсического процесса. Свинец, накопивший­ся в костях, практически не обладает биологической ак­тивностью. Больше всего страдают от свинца нервная система, кроветворные органы, желудочно-кишечный тракт, печень. При отравлении свинцом характерны по­линевриты и параличи, анемия, боли в животе, спазм кро­веносных сосудов.

На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют относительная растворимость веществ в системе «масло – вода» и структурно-функциональные особенности органов:

1.      свойства стенок их капилляров;

2.      интенсивность кровоснабжения органов;

3.      свойства мембран клеток, формирующих орган;

4.      степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.

 

Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липи­дами (костный мозг, семенные железы). У нормального человека жировая ткань составляет 15-20% веса тела, а у тучных людей – до 50% и более. Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе «мас­ло – вода» плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови и одновременно длительного сохранения их в организме. С этим можно связать накопление в организ­ме, например, ДДТ, диоксинов, галогенированных дибензофуранов, ПАУ, малотоксичных пищевых добавок и т. д. При голодании, лихорадке, стрессовых ситуациях эти ве­щества могут выходить из депо в кровь и оказывать токси­ческое действие.

Однако токсичные вещества, циркулирующие в кро­ви, не смогут диффундировать в ткани, если радиус их мо­лекул превышает радиус пор стенки капилляров. Такое внутрисосудистое распределение характерно для высоко­молекулярных соединений – токсикантов белковой при­роды и низкомолекулярных веществ, способных образо­вывать большие агломераты частиц.

В первую очередь вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако конечное распределение ток­сикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зави­сит от особенностей кровоснабжения органов. В дальнейшем вещества перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей. Например, наличием специальных ме­ханизмов захвата веществ, высоким содержанием струк­тур, связывающих ксенобиотик, соотношением жира и воды в органе или ткани.

Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах, лег­ко проникают через клеточные мембраны и попадают внутрь клеток. Водорастворимые соединения могут по­пасть в клетки лишь через поры клеточных мембран.

Вещества с высоким химическим сродством к опреде­ленным молекулам накапливаются в тканях, содержа­щих такие молекулы в больших количествах. Например, угарный газ, избирательно взаимодействующий с гемо­протеинами, содержащими двухвалентное железо, в ча­стности с гемоглобином, накапливается преимуществен­но в крови.

 

Депонирование ксенобиотиков

Многие ксенобиотики могут накапливаться в опреде­ленных органах или тканях. Иначе говоря, они могут де­понироваться.

Под депонированием понимают особый вид распреде­ления ксенобиотиков в организме, проявляющийся нако­плением, а затем относительным постоянством их содер­жания в определенном органе или ткани в течение несколь­ких суток – многих лет.

Депонирование имеет три основные причины:

1.      активный захват клетками ксенобиотика с последую­щим его удержанием;

2.      высокое химическое сродство вещества к определен­ным биомолекулам;

3.      значительная растворимость ксенобиотика в липидах.

 

Стронций и свинец близки по химическим свойствам к кальцию. При поступлении в организм они первоначаль­но накапливаются в паренхиматозных органах. Однако, поскольку кальций подвержен постоянному обмену, строн­ций и свинец постепенно замещают его в тканях и в соот­ветствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.

Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину де­понируется в ногтях и волосах. Здесь же накапливаются ванадий, таллий, ртуть, алюминий. В почках накапливаются ртуть, кадмий и марганец; в кишечнике – олово и т. д.

Другой механизм депонирования – накопление липофильных веществ в жировой ткани. Таким образом, в ор­ганизме в течение многих лет сохраняются ПАУ, ДДТ и другие вещества.

Депонирование вследствие активного захвата ксено­биотика может происходить в определенных органах и тка­нях в отношении лишь очень ограниченного количества веществ (белковые токсины, йод и др.).

Существуют возможности влиять на процесс депони­рования путем:

1.      прекращения поступления вещества в организм;

2.      усиления механизмов естественного выведения веще­ства (например, фиксированный в костях свинец мо­жет быть выведен при понижении содержания каль­ция в крови);

3.      введения веществ, взаимодействующих с ксенобиоти­ком и выводящих их из места депонирования (напри­мер, с помощью комплексообразователей – ЭДТА, унитола выводят из организма свинец и мышьяк).

 

3. Метаболизм ксенобиотиков

Вещества, которые преодолели биологические барьеры, могут подвергаться в организме человека разно­образным химическим изменениям. Эти изменения назы­ваются биотрансформацией. В результате биотрансформа­ции химические вещества превращаются в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым сокращается
время их действия.

Результатом биотрансформации могут стать:

1.      ослабление токсичности (метаболическая детоксикация);

2.      усиление токсичности (токсификация, летальный синтез);

3.      изменение характера токсического действия;

4.      инициация токсического процесса (образование свободных радикалов и переокисление липидов).

Метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы.

В ходе первой фазы – окислительно-восстановительного,
или гидролитического превращения – усиливается полярность молекул и уменьшается их способность растворяться в липидах. Уже благодаря этому целый ряд чужеродных соединений лучше выделяется с мочой. Во второй фазе проходят процессы синтеза (конъюгации) промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами (глюкуроновой кислотой, цистином, глицином, серной кислотой, ацетилом, метилом), завершающиеся образованием нетоксичных соединений (конъюгатов), которые выводятся из организма.

Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов, существенно уступающих по ток­сичности исходным веществам. Процесс утраты веществом токсичности в результате биотрансформации называ­ется метаболической детоксикацией. Например, при био­трансформации бензола в ходе первой фазы метаболизма жирорастворимый бензол превращается в по­лярный продукт путем включения в молекулу полярной группы. В ходе второй фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате чего образуется фенилсульфат, который хорошо растворяется в воде и легко выводится из организма.

Роданиды, образующиеся в процессе биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исход­ные агенты. Гидролитическое отщепление от молекул зарина и замана иона фтора также существенно понижает их токсичность.

В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Процессы, в результате ко­торых нетоксичное или малотоксичное вещество превра­щается в более токсичное, называются летальным синте­зом, или токсификацией. Например, токсичность метило­вого спирта (СН3ОН) полностью определяется продуктами его окисления – формальдегидом (НСНО) и муравьиной кислотой (НСООН).

Метаболизм этилового спирта (С2Н5ОН) начинается с образования ацетальдегида (СН3СНО), который на поря­док токсичнее исходного продукта. Тяжесть отравления этиленгликолем связана с его окислением до щавелевой кислоты. При интоксикации фторэтаном в организме об­разуется фторуксусная кислота, а известный инсектицид тиофос в ходе метаболизма превращается в мощный инги­битор холинэстеразы – параоксон.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), к которым относится бенз(а)пирен, под действием фермен­тов клетки превращаются в канцерогенные эпоксиды. Ртуть превращается в диметилртуть (CH3)2Hg, мышьяк – в триметилмышьяк (CH3)3As.

В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобио­тиков образуются вещества, способные совершенно ина­че действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой мо­лекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биопревращения образу­ются и органические кислоты (щавелевая кислота), спо­собные повреждать паренхиматозные органы, в частно­сти почки.

Порой сам механизм биотрансформации ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. На­пример, в ходе биологического окисления ароматических углеводородов активируются свободнорадикальные про­цессы в клетках и усиливаются процессы перекисного окисления липидов биохимических мембран.

Таким действием обладает, например, четыреххлори­стый углерод – один из самых сильных гепатотропных ядов. В малых дозах (1 мкл на 100 г массы тела) он вызы­вает некроз и жировую дистрофию гепатоцитов.

Искать объяснение такой высокой токсичности в обыч­ном метаболизме, при котором образуются хлороформ и трихлорэтанол, невозможно, так как эти метаболиты не обладают и частью токсичности исходного продукта. По­этому объяснение сильного токсического действия ССl4 заключается в образовании свободного радикала СС13+.

Свободный радикал СС13+ истощает антиоксидантные системы организма, инициируя цепные реакции переокисления липидов. При этом образуются радикалы (RO2+) и гидроперекиси (ROOH), приводящие к разрыву мембран и гибели гепатоцитов.

В результате биотрансформации происходит присоеди­нение или отщепление метильных (-СН3), гидроксильных (-ОН), ацетильных (СН3СОО-), карбоксильных (-СООН) радикалов, а также атомов серы и серосодержащих груп­пировок. Например, тиоловые яды, к которым относят ртуть, свинец, мышьяк, сурьму, обладают избирательной способностью вступать в химическое взаимодействие с сульфгидрильными (-SH), или тиоловыми, группами раз­личных макромолекул организма человека. Среди таких макромолекул: ферментные и другие белковые структу­ры, а также некоторые аминокислоты. С веществами, со­держащими сульфгидрильные группы, связаны проведение нервного импульса, проницаемость клеточных мембран, тканевое дыхание, мышечное сокращение и ряд других важ­нейших для организма функций. Поэтому избирательное сродство тиоловых ядов с сульфгидрильными группами приводит к нарушению ряда биохимических процессов, что и определяет развитие соответствующей патологии.

Детоксикация ядовитых веществ связана с затратой важных для жизнедеятельности организма человека хи­мических соединений, таких как глюкуроновая кислота, цистеин, глицин, серная кислота и др., поэтому процессы могут вызвать их дефицит в организме. В результате появ­ляется опасность развития вторичных болезненных состоя­ний из-за нехватки важных для организма веществ. В част­ности, детоксикация многих ксенобиотиков определяется запасами гликогена в печени, так как из него образуется глюкуроновая кислота.

Во время биотрансформации образуется ряд вредных для человека продуктов реакций (перекиси, гидропереки­си жирных кислот ROOH и свободные радикалы), которые, как сильные окислители, повреждают внутриклеточные мембраны. В случае небольшого содержания ксенобиотиков в организме они обезвреживаются системой антиоксидан­тов, включающей набор различных веществ, в том числе ферменты, витамины, гормоны. К природным антиокси­дантам относятся витамины А, Е, С, β-каротин, а также Са, Fe, Zn, Сu, Se, Мn, пищевые волокна. В случае недо­статочного потребления витаминов А, Е, С зимой и весной, при несбалансированности питания (которая выражается в избыточном поступлении жиров и углеводов на фоне ма­лоподвижного образа жизни), при действии некоторых фи­зических факторов (например, ионизирующего излучения, электромагнитных полей) происходит рассогласование процессов детоксикации.

При больших концентрациях ксенобиотиков или при их продолжительном воздействии происходит срыв в ра­боте механизмов детоксикации. При этом наряду с воздей­ствием из внешней среды самих ксенобиотиков происходит внутренняя (эндогенная) атака на барьерный комплекс. Она обусловлена резким возрастанием интенсивности перекисного окисления липидов с образованием большого коли­чества разнообразных токсичных веществ (перекисей ли­пидов, альдегидов, кетонов, жирных кислот и др.). При комбинированном действии ксенобиотиков эти процессы выражены особенно сильно.

В результате складываются условия для мутагенного и канцерогенного действия токсикантов.

Как правило, чем менее токсично вещество, т. е. чем большее его количество вызывает интоксикацию, тем выше вероятность того, что в основе инициации различных форм токсического процесса может лежать действие реактивных промежуточных продуктов метаболизма.

Основным органом метаболизма ксенобиотиков у че­ловека является печень, что связано с высокой фермента­тивной активностью ее клеток. Кроме того, портальная вена обеспечивает прохождение всех веществ, поступив­ших в желудочно-кишечный тракт, именно через печень, до того как они проникнут в общий кровоток.

Разнообразие ксенобиотиков, способных подвергаться в организме биотрансформации, является следствием многообразия ферментов, участвующих в этом процессе. Их классифицируют в соответствии с типом активируемой ими реакции:

1.      оксидазы; цитохром Р-450;

2.      простагландинсинтетазы; пероксидазы;

3.      алкогольдегидрогеназы;

4.      флавопротеинредуктазы;

5.      эпоксидгидролазы;

6.      эстеразы и амидазы;

7.      ферменты, активирующие конъюгацию веществ с глутатионом, цистеином и др.

 

Главная ферментативная реакция детоксикации в пе­чени – окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450. Ци­тохром Р-450 – это сложный белок, состоящий из двух частей:

1.      апоферментная – собственно белковая часть;

2.      простетическая группа – гема.

 

По строению он близок к гемоглобину. Апофермент мо­жет связывать сотни самых различных соединений. Гем об­ладает способностью переводить молекулярный кислород в активную форму и использовать его в реакциях окисления.

Пероксидазы участвуют в разрушении перекиси водо­рода и других перекисей, превращая их в воду и спирты. Алкогольдегидрогеназы участвуют в гидроксилировании многочисленных спиртов и альдегидов. Редуктазы восста­навливают молекулы некоторых ксенобиотиков, например ароматических нитро- и азосоединений, алифатических галогенсодержащих соединений.

Опасность многих ксенобиотиков, а особенно полициклических ароматических углеводородов (бенз(а)пирен и др.), со­стоит в том, что они могут вызвать синтез так называемого фермента токсификации (цитохрома Р-448). От него зависит активность фермента арилуглеводородгидроксилазы, кото­рый активизирует процесс образования эпоксидов бенз(а)пирена, обладающих сильными мутагенными свойствами.

Несмотря на доминирующую роль печени в метаболиз­ме ксенобиотиков, другие органы также принимают уча­стие в этом процессе.

Особенно велика роль почек, поскольку в этом органе имеется специфическая система захвата и выведения продуктов конъюгации, образующихся в печени. Актив­ность других органов, таких как кишечник, селезенка, мы­шечная ткань, плацента, мозг, значительно ниже.

Способность органов и тканей метаболизировать ксе­нобиотики зависит от набора и активности ферментов, участвующих в процессе. Активность ферментов является внутренней характеристикой конкретной ткани, но так­же определяется генетическими особенностями организ­ма, зависит от пола, возраста и условий окружающей сре­ды (питание, действие патогенных факторов и др.).

Так, в популяции людей выявляются лица, обладаю­щие пониженной активностью цитохром Р-450 зависимых оксидаз. У некоторых из них отсутствует ряд изофермен­тов, необходимых для катализа ряда превращений ксено­биотиков. Отличия метаболизма ксенобиотиков, обуслов­ленные возрастом, наиболее отчетливо проявляются у новорожденных и лиц пожилого возраста. У новорожденных система метаболизма ксенобиотиков недостаточно развита, а в старческом возрасте интенсивность метаболизма снижа­ется, уменьшается интенсивность печеночного кровотока. Кроме того, с возрастом в печени могут развиваться хрони­ческие патологические процессы и снижается активность ферментов. Таким образом, новорожденные и люди пожи­лого возраста особенно чувствительны к ряду токсикантов.

Детский организм отличается высокой чувствительно­стью к токсичным веществам и в другие периоды жизни: в возрасте от 3 до 4 лет, от 8 до 10 и в 13-14 лет, а также в период полового созревания. Известно, что по сравнению со взрослыми дети хуже переносят действие никотина, ал­коголя, свинца, сероуглерода и многих других веществ, которые обезвреживаются главным образом в печени. Пе­риоды особой чувствительности связаны с этапностью раз­вития и созревания важнейших гомеостатических систем организма, что в итоге отражается на функционировании нервной, иммунной, половой систем, а также на нормаль­ном протекании процессов обмена веществ. Более трети заболеваний детей связано с воздействиями загрязняющих окружающую среду веществ, а подавляющее большинст­во заболеваний взрослых людей берет свое начало в дет­ском и подростковом возрасте.

Половые гормоны принимают участие в регуляции ак­тивности ферментов метаболизма ксенобиотиков. Однако у человека по сравнению с животными половые различия выражены несущественно.

Химические вещества могут активировать или угнетать деятельность ферментов. В первом случае они выступают как индукторы ферментов, во втором – как ингибиторы. У человека индукция ферментов нередко становится след­ствием различных привычек (курение, прием алкоголя и т. д.), профессионального и экологического контакта с веществами (ПАУ, органические растворители, диоксины, галогенированные инсектициды и т. д.), длительного прие­ма некоторых лекарств (барбитураты, антибиотики и т. д.).

Если ксенобиотик подвергается в организме детокси­кации, угнетение его метаболизма приведет к повышению токсичности, если же происходит биоактивация, токсич­ность вещества понижается. Например, дисульфирам (ан­табус), являясь ингибитором альдегиддегидрогеназы, вы­зывает резкое повышение содержания уксусного альдеги­да в крови и тканях человека, принявшего этанол. Это сопровождается тошнотой, рвотой и другими симптомами, тягостно воспринимающимися пострадавшим. На этом эффекте основано использование вещества для лечения ал­коголизма.

 

4. Выведение ксенобиотиков из организма

Процессы, приводящие к снижению концентра­ции веществ в крови, органах и тканях, называют элими­нацией. Она осуществляется путем:

1.  экскреции – выведения вещества из организма в окружающую среду;

2.  биотрансформации – химических превращений мо­лекул ксенобиотика, его метаболизма. Метаболиты ксено­биотика удаляются из организма путем экскреции.

Выведение токсичных веществ начинается уже в по­лости рта, где в слюне обнаруживаются многие электро­литы, тяжелые металлы и другие вещества. Однако загла­тывание слюны обычно способствует возвращению этих веществ в желудок.

Основным органом выделения являются почки. Дру­гие органы, через которые выводятся вещества, - это лег­кие, печень, железы кишечника и кожи.

Масса почек составляет примерно 0,3% от массы тела, однако через них протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро перехо­дят в орган, а затем выделяются с мочой. Преимущественно через почки выделяются вещества, хорошо растворяющие­ся в воде. Это образующиеся в процессе метаболизма мно­гих токсичных веществ конъюгаты с глюкуроновой, сер­ной и другими кислотами, сильные органические кислоты и основания эндогенного происхождения (мочевая кисло­та, холин, гистамин и др.). Металлы способны выделяться почками в виде ионов и в виде органических комплексов. Токсичные вещества, связанные с белками прочными свя­зями, и жирорастворимые вещества плохо выводятся че­рез почки.

Одним из способов ускоренного удаления токсичных веществ из организма, выделяющихся с мочой, является форсированное мочеиспускание (диурез). Оно позволяет удалять уже всосавшийся ксенобиотик из кровеносного русла.

Через легкие выделяются летучие жирорастворимые вещества, не изменяющиеся или медленно изменяющие­ся в организме (бензин, бензол, этиловый эфир, четырех­хлористый углерод и др.). Многие неэлектролиты, под­вергаясь медленной биотрансформации в организме, вы­деляются в виде основных продуктов распада: воды и углекислого газа, который выходит с выдыхаемым воз­духом. СO2 образуется при метаболизме многих органи­ческих соединений: бензола, стирола, четыреххлористо­го углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацето­на и др.

Основным механизмом процесса выделения через лег­кие является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяет­ся градиентом концентрации или парциального давления между средами.

Растворимость газов и летучих веществ в значитель­ной степени влияет на легочную элиминацию. Чем меньше растворимость, тем быстрее выделяется вещество. Так­же на легочную элиминацию влияет величина объема вентиляции легких. Она сказывается на выведении ве­ществ, хорошо растворимых в крови (эфир). Интенсив­ность кровотока в легких влияет на скорость элиминации плохо растворимых в воде веществ (этилен, угарный газ, закись азота).

Для ускоренного выведения летучих токсикантов (три-хлорэтилена, угарного газа, органических растворителей) из организма используют форсированное дыхание (гипер­вентиляцию) легких. Для этого применяют аппарат искус­ственного дыхания.

Легочная экскреция реализуется также с помощью аль­веолярно-капиллярных транспортных механизмов. Жид­кость и адсорбированные на поверхности эпителия части­цы аэрозоля выводятся в гортань, а оттуда поступают в желудочно-кишечный тракт.

Печень не только основной орган метаболизма ксено­биотиков, но и орган секреции. Печень выделяет химиче­ские вещества в желчь, причем это могут быть вещества, относящиеся практически ко всем классам химических соединений. Существует порог молекулярной массы, ниже которого располагаются вещества, выделяющиеся преиму­щественно через почки, выше – через печень. У человека это 500-700 а. е. м.

Скорость выведения некоторых веществ в желчь весь­ма велика. Однако это вовсе не означает, что с такой же скоростью вещество выводится из организма. Дело в том, что если с желчью выделяется липофильное соединение, то в просвете кишечника оно подвергается быстрой обрат­ной резорбции и по системе портальной вены вновь по­ступает в печень – развивается внутрипеченочная цир­куляция ксенобиотика. Поэтому жирорастворимые веще­ства (в том числе и бенз(а)пирен) долго задерживаются в организме. Их элиминация возможна лишь в результате биотрансформации в той же печени или в других органах и последующего выделения через почки с мочой. Плохо растворимые в жирах соединения выделяются из организ­ма с фекалиями.

Через кишечник вещества выделяются в результате:

ü  неполного всасывания в желудочно-кишечном тракте;

ü  экскреции через печень без последующей реабсорбции в кишечнике;

ü  выделения слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта.

Несмотря на возможность возникновения внутрипеченочной циркуляции ксенобиотика, жирорастворимые ве­щества способны выделяться через кишечник. Сравне­ние в эксперименте интенсивности выделения жирораство­римых веществ почками и кишечником показывает, что преобладает кишечная экскреция.

Выделение с фекалиями характерно для тяжелых ме­таллов. Особенности и механизмы процесса до конца не изучены. Не исключено, что элементы выделяются в свя­занной с белками форме. Выведение свинца, например, существенно увеличивается при увеличении в рационе бел­ковых продуктов.

Через кожу сальными железами выделяются все жи­рорастворимые вещества (этиловый спирт, ацетон, фено­лы, хлорированные углеводороды и т. д.), потовыми же­лезами – ртуть, медь, мышьяк, сероводород, сероуглерод и др. Общее количество удаляемого таким образом токсич­ного вещества за редким исключением невелико и не играет существенной роли. Однако экскреция через кожу может вызывать появление отдельных признаков интоксикации, например угреобразной сыпи при отравлении полигалогенированными полициклическими углеводородами.

Существуют и другие пути выведения ксенобиотиков: с молоком кормящих матерей и секретом слюнных желез. В молоко поступают в основном жирорастворимые соеди­нения с большим периодом полувыведения (диоксины, га­логенсодержащие инсектициды и др.). Возможно даже от­равление новорожденных, питающихся молоком матери, такими веществами, как кофеин, алкоголь, витамины, гор­мональные препараты, металлы и т. д.

При выделении ксенобиотиков с секретом слюнных желез возможны поражения слизистой оболочки рта (на­пример, свинцовая кайма по краю десен).

 

5. Избирательное воздействие ксенобиотиков на организм человека

 

Раздражающее действие

Раздражающим называется избирательное дей­ствие химических веществ на нервные окончания, разветв­ляющиеся в покровных тканях, сопровождающееся рядом местных и общих рефлекторных реакций и субъективно воспринимаемое как неприятное чувство покалывания, жжения, рези, боли и т. д.

Наиболее чувствительными к раздражению являются ткани, имеющие высокую плотность нервных окончаний и наибольшую доступность воздействию химических ве­ществ. К ним относятся конъюнктива глаз и слизистая обо­лочка дыхательных путей. Отдельные токсиканты вызыва­ют преимущественно раздражение органов зрения и обозна­чаются как слезоточивые, другие – слизистой оболочки дыхательных путей.

Раздражающим действием обладает огромное коли­чество веществ. Это галогены, альдегиды, кетоны, пары кислот, ангидриды кислот и др. Сила воздействия этих веществ определяется их строением, концентрацией и ме­стом аппликации. К веществам с избирательным раздра­жающим действием относят лишь те, для которых концен­трация, в которой они вызывают раздражающее действие, в тысячи раз меньше среднесмертельной. Классическими представителями этой группы являются боевые (БОВ) и по­лицейские отравляющие вещества раздражающего действия.

Вещества, обладающие раздражающим действием, как правило, плохо растворимы в воде, но хорошо – в органи­ческих растворителях. Они могут быть газообразными, жидкими и твердыми. При обычной температуре окружаю­щего воздуха БОВ находятся, как правило, в твердом со­стоянии. Поэтому при их применении используют специ­альные устройства для создания аэрозолей.

Примеры веществ с высокой раздражающей активно­стью:

ü  алифатические и ароматические галогенированные ке­тоны (бромпропанон, бромбутанон, хлорацетофенон);

ü  производные нитрилов (хлорбензилиден – малонодинитрил (CS));

ü  ароматические мышьякорганические соединения (фенарсазинхлорид или адамсит);

ü  эфиры форбола и дитерпеновые эфиры;

ü  другие ароматические и гетероциклические соедине­ния (дибензоксазепин (CR), капсаицин, метоксициклогептатриен (СН) и др.).

 

Основные проявления раздражающего действия:

1.      при поражении легкой степени: ощущение жжения в глазах, иногда чувство боли, светобоязнь;

2.      при более высоких концентрациях: раздражение дыхательных путей, ощущение жжения во рту, носоглот­ке, в груди, саливация (слюнотечение), диспноэ (одышка), кашель, иногда тошнота и рвота;

3.      при тяжелых интоксикациях поражаются глубокие участки дыхательных путей, что проявляется чувством удушья и сильно выраженным болевым синдромом; боль ощущается в ушах, спине, суставах, мышцах, появляют­ся рвущие, царапающие загрудинные боли – на этом фоне наблюдается психомоторное возбуждение, двигательные расстройства (шаткая походка, слабость в ногах), наруше­ние психики (депрессия, стопорозное состояние); сильное раздражение дыхательных путей может привести к реф­лекторной остановке дыхания и сердечной деятельности;

4.      в крайне тяжелых случаях (например, в дозах, близ­ких к полулетальным) возможно развитие токсического отека легких.

 

 

Дерматотоксичность

Дерматотоксичность – это свойство химических ве­ществ вызывать повреждение кожных покровов.

Воздействие ксенобиотиков осуществляется двумя спо­собами: прямым контактом кожных покровов с парообраз­ными, твердыми или жидкими веществами (кислоты, ще­лочи, формальдегид, фенолы и др.) и путем резорбтивного действия, вследствие проникновения веществ во внутрен­ние среды организма (никель, бериллий, полигалогенированные диоксины, дибензофураны и др.).

Процесс, развивающийся в результате местного дейст­вия токсикантов и сопровождающийся воспалительной реакцией, называется химическим дерматитом. Патоло­гические процессы в коже, формирующиеся вследствие резорбтивного действия токсикантов, называются токсидермиями.

 

Химические дерматиты

Химические дерматиты подразделяют на контактные неаллергические и аллергические и везикулярные сыпи.

Контактные дерматиты развиваются вследствие раз­дражающего и прижигающего действия токсикантов на кожу.

Химический дерматит, вызываемый прижигающими веществами (крепкими кислотами, щелочами, окислите­лями и др.), называется химическим ожогом. В отличие от термического ожога, химическое вещество, попав на кожу, длительно действует на ткани.

Химические дерматиты разделяют на острые и хрони­ческие.

Острые химические дерматиты проявляются в трех формах.

1.      Эритематозная – проявляющаяся покраснением и отечностью.

2.      Везикулезная – характеризующаяся образованием на эриматозном фоне пузырей, подсыхающих в корочки или вскрывающихся с образованием ссадин.

3.      Некротическая – протекающая с образованием стру­па и изъязвления, заживающего с образованием рубца.

Сильно выраженной раздражающей активностью, при­водящей к тяжелейшим воспалительно-некротическим изменениям в коже, обладают некоторые БОВ (люизит, сернистый, азотистый, кислородный иприты).

Хронические дерматиты возникают под влиянием дли­тельного воздействия относительно низких концентраций веществ с умеренной или слабой раздражающей активно­стью. Они наиболее часто встречаются на производстве. Причиной кожных высыпаний также могут быть лекарст­венные препараты, косметика, красители и т. д.

Разновидностью хронических дерматитов являются контактные дерматиты аллергической природы. Количе­ство веществ (сенсибилизаторов), способных вызвать ал­лергические дерматиты, очень велико. В производствен­ных условиях наиболее часто аллергические сыпи вызы­ваются воздействием формальдегида, соединений хрома и никеля, динитрохлорбензола, парафенилендиамина (урсол), скипидара и других веществ. Сенсибилизаторами являются некоторые лекарственные средства: новокаин, пенициллин, стрептомицин, препараты ртути и др.

Несмотря на то что сенсибилизатор контактирует с ог­раниченным участком кожи, повышенная чувствительность к нему возникает по всему кожному покрову. Появляются высыпания, напоминающие экзему, различной локализа­ции, включая открытые участки кожи: шею, лицо, руки; возникает ощущение зуда, жжения; в ряде случаев отме­чается сопутствующее поражение глаз. Один и тот же ток­сикант у разных людей способен вызвать разные формы поражения.

 

Ряд веществ обладает способностью повышать чувст­вительность кожных покровов к солнечным лучам. Такие вещества называются фотосенсибилизаторами. Поражения кожи проявляются в виде обычной солнечной эритемы на открытых участках кожи и называются фотодерматитами. Фотосенсибилизаторы обладают способностью накапли­ваться в коже и трансформироваться под действием ульт­рафиолетовых лучей в реакционноспособные соединения. К ним относятся продукты перегонки каменного угля и нефти (антрацен, антрахинон, фенантрен), некоторые кра­сители (акридин и его производные), лекарственные сред­ства, например барбитураты (веронал, люминал), вещества растительного происхождения, например производные фурокумарина (псорален, ксантоксин, бергаптен), а также соединения свинца, мышьяка, золота и другие вещества.

 

Токсидермии

Токсидермии развиваются под влиянием резорбтивного воздействия токсикантов. Отдельные вещества вызыва­ют поражение кожи у всех лиц, контактирующих с ними (облигатные токсиканты), другие – лишь у людей с повы­шенной индивидуальной чувствительностью, возникаю­щей, как правило, при длительном контакте с веществом (факультативные токсиканты).

К облигатным токсикантам относятся, в частности, полигалогенированные полициклические углеводороды (ППУ):

ü  хлорнафталены;

ü  полихлорированные бифенилы;

ü  полихлорированные дибензофураны;

ü  тетрахлоразобензолы;

ü  полихлорированные дибензодиоксины.

 

Большинство из этих веществ образуются в виде при­месей при производстве других химических соединений, широко используемых в промышленности и сельском хо­зяйстве. Указанные соединения встречаются в форме многочисленных изомеров, токсичность которых зави­сит от положения атомов галогенов в молекуле. Так, ди­оксин имеет более 100 изомерных форм, однако наиболь­шей токсичностью обладает 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксин.

Поражение кожных покровов ППУ проявляется в виде акнеформных высыпаний на коже лица, спины, плеч, жи­вота, половых органов и обозначается как хлоракне. Кожа конечностей вовлекается в процесс лишь в крайне тяже­лых случаях. Начавшись на лице, процесс развивается медленно в течение недель и месяцев, захватывая новые участки кожи. При легком поражении выздоровление на­ступит через несколько месяцев после прекращения кон­такта с токсикантами. В случае тяжелой интоксикации проявления сохраняются в течение 20 и более лет.

К факультативным токсикантам, вызывающим аллер­гическую токсикодермию, относятся соединения мышь­яка, ртути, таллия и многочисленные лекарственные препараты (аспирин, антибиотики, антипирин и др.). По­ражения проявляются в виде эритемы, узелковых высы­паний, пурпуры, очагов гиперпигментаций и т. д. Процесс начинается при относительно продолжительном контакте с веществом.

 

 

Пульмонотоксичность

Пульмонотоксичность – это свойство химических веществ вызывать структурно-функциональные наруше­ния в органах дыхания.

Ксенобиотики, находящиеся во вдыхаемом воздухе, постоянно воздействуют на легкие. Однако если концен­трации веществ малы, такие воздействия никак не прояв­ляют себя. Если уровень воздействия достаточно высок, формируется токсический процесс, тяжесть которого ко­леблется в широких пределах: от незначительных явле­ний раздражения до тяжелейших расстройств со стороны многих органов и систем.

Пульмонотоксичностью обладают не все вещества, дей­ствующие ингаляционно. Для многих токсикантов легкие лишь входные ворота, которые они проходят, не вызывая повреждений (угарный газ, тетраэтилсвинец, мышьякови­стый водород, стибин и др.). Поэтому к пульмонотоксикантам условно относят вещества, порог чувствительности к которым органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем. Они попадают в легкие с вдыхаемым воз­духом в форме газов, паров и аэрозолей. Перечень пульмонотоксикантов чрезвычайно велик. К ним относятся за­грязнители атмосферы и воздуха рабочей зоны, гербици­ды, пестициды, сильно действующие и ядовитые вещества (СДЯВ – при нештатных ситуациях на производствах), отравляющие вещества (ОВ – в ходе военных конфлик­тов) и т. д.

Некоторые вещества вызывают поражение уже вслед­ствие однократного воздействия, другие – только при длительной экспозиции или повторных воздействиях. К числу патологических состояний, формирующихся при токсическом процессе, относятся: явления обратимого раздражения верхнего и нижнего отделов дыхательных путей; стойкое поражение дыхательных путей; нарушение проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера; ново­образования. Некоторые токсиканты способны вызывать множественные нарушения со стороны дыхательной сис­темы. Например, асбест вызывает не только фиброз легоч­ной ткани, но и рак легких. Сигаретный дым вызывает широкий спектр патологических состояний – от хрони­ческого бронхита до энфиземы и рака легких.

Выделяют три основных отдела дыхательной системы: назофарингеальный (полость носа, ротовая полость, гор­тань), трахеобронхиальный (трахея, первичные и вторич­ные бронхи), легочный (бронхи, бронхиолы, альвеолярные ходы и мешочки, альвеолы).

Ксенобиотики попадают в легкие в форме газов и аэро­золей.

Место действия токсиканта в дыхательной системе оп­ределяется его концентрацией, размером частиц (для аэ­розолей), растворимостью в воде.

Хорошо растворимые в воде вещества, например ам­миак, диоксид серы, преимущественно фиксируются верх­ним отделом дыхательных путей. Поэтому основной ток­сический эффект от таких ксенобиотиков проявляется в верхних дыхательных путях, а нижележащие отделы по­ражаются лишь при очень высоких концентрациях. Пло­хо растворимые в воде вещества (фосген, оксиды азота) преимущественно поражают глубокие отделы легких.

Частицы аэрозоля размером более 50 мкм практически не проникают в дыхательные пути, до 10 мкм – оседают преимущественно в носоглотке (более 80%), 0,5-3,0 мкм – преимущественно в глубоких дыхательных путях и альвео­лах (около 80%). Более мелкие частицы, как правило, не задерживаются в легких (минимальная задержка отмеча­ется при диаметре частиц 0,25-0,30 мкм). Высокодисперс­ные аэрозоли (диаметр частиц менее 0,1 мкм) ведут себя практически как газы. На депонирование веществ в лег­ких оказывают влияние и другие факторы: анатомические особенности дыхательной системы, характер дыхания. В кровь проникают частицы хорошо растворимых в воде веществ после их абсорбции эпителиальным слоем.

 

 

Острые отравления веществами, действующими на органы дыхания, приводят к острому ларингиту и трахеобронхиту, острой пневмонии, отеку легких, острой дыха­тельной недостаточности.

Подострые и хронические отравления сопровождают­ся длительно текущими воспалительными процессами дыхательных путей, эмфиземой и гиперреактивными со­стояниями дыхательных путей (бронхиальная астма, хро­нические аллергические альвеолиты, пневмокониоз, но­вообразования и др.).

 

Острые ингаляционные поражения

Немедленные реакции организма на действие токси­кантов возникают как защита от вредных воздействий. Это кашель, секреция слизи, бронхоспазм, умеренный отек дыхательных путей.

Кашель может быть вызван всеми веществами, обла­дающими раздражающим действием на слизистые оболоч­ки дыхательных путей. Концентрации токсиканта, кото­рые обычно не вызывают вредного действия у здорового человека, у чувствительных лиц могут приводить к тяже­лому, выводящему из строя кашлю.

Еще одна защитная реакция на ксенобиотик – стиму­ляция выделения слизи, существенно затрудняющая ды­хание. Гиперсекреция является типичной для лиц, из-за условий профессиональной деятельности вынужденных контактировать с раздражающими веществами, дымами, парами, действующими в низких концентрациях. Лица с профессиональной гиперсекрецией находятся в группе риска в плане развития хронического бронхита. Бронхо­спазм обеспечивает защиту легочной ткани от поражения. Он возникает при ингаляции ФОС, диоксида серы, озона, аммиака и других веществ. Умеренный отек ткани возду­хоносных путей – следствие повреждения ксенобиотика­ми эпителия. Он возникает при ингаляции формальдеги­да, изоцианатов и других веществ и вызывает состояние, схожее по симптомам с аллергическим процессом.

 

Гематотоксичность

Гематотоксичность – это свойство химических ве­ществ избирательно нарушать функции клеток крови или ее клеточный состав (как в сторону уменьшения, так и уве­личения числа форменных элементов).

Важнейшими функциями клеток крови являются: кислородтранспортная, гемостатическая, обеспечение имму­нитета.

Частыми проявлениями гематотоксичности являются: нарушение свойств гемоглобина (метгемоглобинемия, карбоксигемоглобинемия), анемии, тромбоцитопении, лейко­пении, лейкемии. По большей части после прекращения действия вещества изменения, вызванные токсикантами, исчезают. Однако встречаются случаи тяжелого поврежде­ния костного мозга, заканчивающиеся летальным исходом.

Острые и хронические отравления могут способствовать развитию в костном мозге процессов, приводящих к сниже­нию содержания эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Сокращение числа форменных элементов крови может быть результатом действия огромного числа токсикантов – как лекарственных средств и веществ природного происхожде­ния, так и промышленных ядов.

 

 

Нейротоксичность

Нейротоксичность – это свойство химических ве­ществ вызывать нарушения структуры и функций нерв­ной системы.

Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Поэтому практически любая острая интоксика­ция сопровождается нарушениями функций нервной си­стемы. Вещества, к которым порог чувствительности нерв­ной системы существенно ниже, чем других органов и си­стем, и в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсорных функций нервной системы, памяти, мышления, эмоций, поведения, условно относят к нейро­токсикантам.

Нормальное функционирование нервной системы воз­можно только в условиях постоянства среды, окружающей нейроны. Основными характеристиками этой среды явля­ются: адекватное снабжение кислородом, субстратами; постоянство кислотно-основного равновесия, ионного со­става, нормальное внутричерепное давление.

Нейротоксиканты, как и другие ксенобиотики, попа­дают в организм ингаляционно, перорально или перкутанно. Ряд веществ могут действовать несколькими путями.

Некоторые промышленные агенты и экополлютанты, обладающие высокой нейротоксичностью, представлены ниже.

1.      Органические растворители: бензол, ксилол, мета­нол, н-гексан, сероуглерод; метилэтилкетон, перхлорэтилен, стирол, толуол; трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан.

2.      Металлы и их соединения: алюминий, сурьма, мышь­як, висмут, золото, свинец, литий, марганец, ртуть, селен, таллий, олово, кремний, цинк, триэтилолово, тетраэтил­свинец.

3.      Пестициды: фосфорорганические соединения, карбаматы, метилртуть, метилбромид, хлорорганические со­единения.

4.      Газы: оксид углерода, сероводород, синильная ки­слота, этиленоксид, метилхлорид.

5.      Прочие: акрил амид, фенол.

 

Нейротоксический процесс проявляется в форме нару­шений моторных, сенсорных функций, эмоционального статуса, интегративных функций мозга, таких как память, обучение. Часто нарушаются зрение, слух, тактильная и болевая чувствительность. Моторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем (дыхательной, сердечно-сосуди­стой) порой заканчивается гибелью отравленных.

В ряде случаев основным проявлением токсического процесса может стать изменение поведения пострадавших.

Последствия действия химических веществ на нервную систему представлены ниже.

1.      Общие эффекты – утомление, потеря аппетита, сту­пор, наркоз, кома.

2.      Двигательные нарушения – слабость, тремор, по­дергивание отдельных групп мышц, нарушение координа­ции движений, нарушение рефлексов, параличи, судороги.

3.      Сенсорные нарушения – парестезии, тактильные нарушения, болевой синдром, нарушение зрения, наруше­ние слуха.

4.      Нарушение когнитивных функций – памяти, речи, обучения.

5.      Нарушения сознания и эмоций – нарушение сна, раздражительность, беспокойство, депрессия, напряжен­ность, спутанность сознания, иллюзии, галлюцинации, бред.

 

В зависимости от условий действия, строения токси­канта, его нейротоксического потенциала развивающиеся процессы протекают остро или хронически.

Существуют вещества, в основе действия которых ле­жит способность «избирательно» нарушать перифериче­ские механизмы нервной регуляции органов и систем. К числу наиболее токсичных из них относятся нейроток­сины, выделенные из яда змей, ботулотоксин и некоторые карбаматы. Основные клинические признаки отравлений, обусловленные действием нейротоксинов при укусах змей семейства Elapidae (тигровая змея, тайпан, морские змеи), включают: птоз, паралич языкоглоточного нерва, парез конечностей, нарушение сердечной деятельности, паралич дыхательной мускулатуры. Основным проявлением инто­ксикации ботулотоксином (белком, продуцируемым мик­роорганизмами Clostridium botulinum) является постепен­но развивающийся паралич поперечно-полосатой муску­латуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пи­щевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает, смерть насту­пает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

 

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность – это свойство химических ве­ществ вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

Поражение печени – одно из наиболее частых послед­ствий перенесенных острых, подострых и хронических интоксикаций. Это объясняется несколькими обстоятель­ствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт, прежде всего поступа­ют именно в печень, поэтому это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика. Во-вторых, печень – основной ор­ган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ, в ходе которого часто образуются высокореакционные про­межуточные продукты и свободные радикалы, которые и повреждают ткань печени.

Гепатотоксичностью обладает широкий круг веществ. К ним относятся природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, про­дукты химической и фармацевтической промышленности (этиловый спирт, диоксан, хлороформ, фенол, полихлорирован­ные бифенилы, ароматические амины, нитросоединения, меркаптаны, мышьяк, бериллий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фос­фор, селен, таллий, олово; пестициды, микотоксины, бактериальные токсины, антибиотики, фунгициды, противовирусные средства, анестетики).

Патологические состояния, формирующиеся под дей­ствием гепатотоксикантов: стеатоз, некроз, холестаз, цир­роз, канцерогенез. В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия фор­мы поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксено­биотик может вызвать острое поражение печени. Подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается форми­рованием вяло текущего процесса, приводящему часто к фиб­розу, рубцовым изменениям в органе, новообразованиям.

 

 

Нефротоксичность

Нефротоксичность – это свойство химических веществ вызывать структурно-функциональные нарушения почек.

Нефротоксичность может проявляться как вследствие прямого действия химических веществ (или их метаболитов) на паренхиму почек, так и опосредованного (через изменения кислотно-основного равновесия внутренней среды, образова­ние в организме продуктов токсического разрушения кле­точных элементов, подлежащих выделению через почки).

Нефротоксикантами называются вещества, непосредст­венно действующие на почки, порог чувствительности к ко­торым органа существенно ниже, чем других органов и сис­тем. К веществам, вызывающим острые и хронические формы повреждения почек, относятся тя­желые металлы, технические жидкости и другие вещества (мышьяк; кадмий; свинец; четыреххлористый углерод; микотоксины (в том числе токсины бледной поганки); пенициллин; производные ацетилсалициловой кислоты и т.д.

Перечень известных веществ, оказывающих опосредо­ванное токсическое действие на почки, значительно шире и включает в себя около 300 наименований.

Нефротоксиканты чрезвычайно широко используются в быту и на производстве. Например, органические ра­створители являются компонентами многочисленных ла­ков, красок, клеев, чистящих средств, пестицидов и т. д.

Широкое применение в повседневной деятельности нахо­дят тяжелые металлы и их соединения.

Вследствие проживания или работы в условиях зара­женной среды, лекарственной терапии значительная часть населения подвергается воздействию нефротоксикантов. Так, злоупотребление ненаркотическими анальгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной недо­статочности. Частота регистрируемых случаев острой по­чечной недостаточности около 2 на 1000 человек. Наиболее часто повреждения почек возникают вследствие хрониче­ских воздействий экополлютантов и производственных вредностей. Подтверждением этому высокая смертность от почечной недостаточности лиц, постоянно подвергающих­ся воздействию тяжелых металлов (свинца, кадмия).

 

 

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1.      Что изучает токсикокинетика?

2.      Какие характеристики вещества и свойства организма влияют на токсикокинетику?

3.      Какие процессы осуществляются в ходе поступления, распре­деления и выведения вещества из организма?

4.      Какие факторы влияют на резорбцию ксенобиотиков?

5.      Каковы закономерности резорбции газов при ингаляционных отравлениях?

6.      Каковы закономерности резорбции аэрозолей при ингаляци­онных отравлениях?

7.      Каковы закономерности резорбции ксенобиотиков при пероральных отравлениях?

8.      Каковы закономерности резорбции ксенобиотиков через кожу?

9.      Каковы принципы распределения ксенобиотиков в организме?

10.  Что понимают под депонированием ксенобиотиков в организ­ме и каковы его причины?

11.  Каковы механизмы биотрансформации ксенобиотиков в орга­низм?

12.  Что понимают под летальным синтезом, или токсификацией?

13.  Чем обусловлен срыв в работе механизмов детоксикации?

14.  Какой орган играет определяющую роль в метаболизме ксено­биотиков и почему?

15.  Как влияет активность ферментов на способность органов и тканей метаболизировать ксенобиотики?

16.  Что понимают под элиминацией и какие органы в ней участвуют?

17.  Каковы особенности выведения веществ через почки?

18.  Каковы особенности выведения веществ через легкие?

19.  Каковы особенности выведения веществ через печень?

20.  Каковы особенности выведения веществ через кишечник и кожу?

21.  Что понимают под раздражающим действием химических ве­ществ и каковы его проявления?

22.  Что понимают под дерматотоксичностью и каковы ее прояв­ления?

23.  Что понимают под пульманотоксичностью и каковы ее прояв­ления?

24.  Что понимают под гематотоксичностью и каковы ее проявления?

25.  Что понимают под нейротоксичностью и каковы ее проявления?

26.  Что понимают под гепатотоксичностью и каковы ее проявления?

27.   Что понимают под нефротоксичностью и каковы ее проявления?