Лекция 6. Суспензии

Суспензии – это жлф, гетерогенная мелкодисперсная система, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных ЛВ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.

Суспензии бывают:

- для внутреннего применения;

- наружного применения;

- парентерального применения.

Технологию приготовления суспензий регламентирует общая статья ГФ XI и приказ МЗ РФ №308. Водные и водно-спиртовые суспензии с содержанием твердой фазы менее 3% готовят массо-объемным методом; а с содержанием 3% и более – по массе с использованием КУО.

Суспензии образуются в следующих случаях:

· Твердое ЛВ мало или практически не растворимо в дисперсионной среде;

· Превышен предел растворимости твердого ЛВ в жидкости;

· При взаимодействии ЛВ, растворимых в жидкости, образуется новое вещество, нерастворимое в данной дисперсионной среде;

· При смене растворителя.

При диспергировании увеличивается поверхность ЛВ, что позволяет увеличить их контакт с тканями и жидкостями организма, следовательно, от размера частиц зависит терапевтическое действие суспензии.

Преимущества суспензий:

1. Введение нерастворимых веществ в тонкоизмельченном виде;

2. ЛВ в форме суспензии обладают пролонгированным действием;

3. Возможность коррегирования органолептических характеристик ЛФ.

Как гетерогенные системы суспензии характеризуются седиментационной и агрегативной неустойчивостью. Седиментационная неустойчивость выражается в неизбежном оседании взвешенных частиц под действием силы тяжести. Если частицы оседают сами по себе, не слипаясь – то система характеризуется как агрегативно устойчивая (агрегация – это устойчивасть частиц к слипанию). Если частицы оседая слипаются и образуются агрегаты, хлопья – то говорят об агрегативной неустойчивости.

Суспензии неустойчивы при хранении, в них всегда образуется осадок или плавающие на поверхности хлопья. Основным фактором устойчивости, влекущим за собой уменьшение массы частиц, следовательно, уменьшение скорости их оседания является максимальное уменьшение размера частиц. На скорость оседания частиц влияет и вязкость раствора, т.е. – чем она выше, тем меньше скорость оседания частиц, следовательно, масляные суспензии устойчивее водных.

Все ЛВ, образующие суспензии, по отношению к воде (дисперсионной среде) делят на две группы: гидрофильные – хорошо смачиваются водой и дают агрегативно устойчивые системы; гидрофобные – плохо смачиваются водой, легко слипаются, образуя агрегаты, которые либо оседают, либо всплывают. Для получения устойчивой системы, при этом, необходимо прибавление стабилизатора – ВМС, стабилизирующее действие которого заключается в образовании защитных слоев на поверхности твердых частиц суспензии, из- за чего они не могут сближаться друг с другом. Для стабилизации суспензий ВМС должны добавляться в оптимальных количествах, иначе произойдет застудневание массы.

Стадии приготовления суспензий:

1. расчет количества ЛВ, ВВ и воды;

2. отвешивание, отмеривание;

3. измельчение и смешивание;

4. упаковка и оформление к отпуску;

5. оценка качества.

Методы изготовления суспензий:

· дисперсионный – основан на измельчении частиц ЛВ, нерастворимых или малорастворимых;

· конденсационный – основан на укрупнении исходных частиц.

Технологическая схема получения суспензий

1 стадия. Подготовительная стадия.

1) устанавливают факт наличия суспензии на основании конкретных свойств веществ;

2) определяют концентрацию твердой суспендируемой фазы - от ее количества зависит способ получения суспензии. Согласно приказу МЗ РФ № 308 от 21.10.97 г. суспензии с содержанием нерастворимых твердых ЛВ до 3% готовятся массообъемным способом, а 3 и более % изготавливают по массе;

3) определяют к какой группе относится суспендируемые вещества;

4) определяют общий объем ЛФ (он может быть в мл или в г). Сахарный сироп и этанол могут быть выписаны и в г, и в мл. Перевод осуществляется через плотность.

2 стадия. Подготовка дисперсионной среды путем растворения сухих растворимых веществ (если таковые имеются). После растворения солевой раствор фильтруется.

3 стадия. Собственно суспендирование.

Производство суспензий должно обязательно проходить стадию первичной пульпы, когда твердая фаза измельчается в присутствии оптимального количества жидкой фазы. Наивысшая степень дисперсности достигается при оптимальном соотношении дисперсной фазы и дисперсионной среды, называемом правилом Дерягина. Соотношение твердая фаза/жидкая фаза = 1,6:2,5, т.е. 0,4 - 0,6 мл жидкости на 1,0 г измельчаемой твердой фазы. При указанном соотношении обеспечивается максимальное трение частиц друг о друга и от поверхности пестика и ступки. Кроме того, при выполнении этого правила смачивающая дисперсионная среда оказывает максимальное расклинивающее действие, так называемый эффект Ребиндера. Оно способствует измельчению, т.к. образующиеся микротрещины служат главной причиной понижения прочности твердых тел. Следует иметь ввиду, что активным расклинивающим действием обладают лишь смачивающие жидкости.

В случаях, если дисперсионная среда преобладает над дисперсной фазой более чем в 15-30 раз (т.е. содержание твердой фазы не более 3%), то используют разновидность метода диспергирования - прием взмучивания. Метод заключается в следующем: полученную тончайшую пульпу разбавляют небольшим количеством (5-10-ти кратным) дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое (2-3 мин.). При этом полученная полидисперсная система быстро разделяется на 2 слоя грубо- и мелкодисперсный. Грубые, недостаточно диспергированные частицы быстро выделяются в осадок, в то время как тонкие частицы остаются во взвешенном состоянии. Тонкую суспензию сливают с осадка в отпускной флакон, осадок вновь тщательно растирают, вновь разбавляют новой порцией жидкости, отстаивают и сливают с осадка. Эту операцию повторяют до тех пор, пока вся дисперсная фаза не перейдет в тонкую суспензию. При правильном приготовлении весь осадок должен перейти во взвешенное состояние после добавления последней порции жидкости, указанной в рецепте.

При приготовлении суспензий из гидрофильных веществ, способных к ограниченному набуханию в водных средах, взмучивание дает плохие результаты, т.к. танальбин и его аналоги (теальбин, санальбин) представляют собой продукты сочетания дубильных веществ с белком. При растирании в присутствии воды они подвергаются упругим деформациям, но очень плохо диспергируются. Поэтому приготовление пульпы из таких веществ нецелесообразно. В подобных случаях эффективнее тщательное растирание набухающего препарата в сухом виде, лучше всего в присутствии небольшого количества какого-либо легко растворимого порошка. Полученная тончайшая пудра при смешении в ступке с жидкой фазой дает хорошую суспензию, которую затем смывают в отпускной флакон.

Суспензии из гидрофобных веществ также можно получить методом диспергирования, но процесс взмучивания здесь неприменим, т.к. гидрофобные вещества не смачиваются водой. Получение суспензий гидрофобных лекарственных веществ в водной среде требуют обязательного применения стабилизатора. Они лиофилизируют поверхность частиц, понижают твердость частиц при диспергировании. Если не вводить лиофилизирующих агентов, то частицы, не защищенные сольватными оболочками, будут коагулировать, осаждаясь или всплывая на поверхность суспензии.

Для трудноизмельчаемых гидрофобных веществ (камфора, ментол и др.) для предварительного измельчения может быть использован спирт этиловый.

Готовые суспензии не фильтруют и не процеживают. Галеновые и новогаленовые препараты добавляют к готовой суспензии во флакон для отпуска.

4 стадия. Фасовка, упаковка, маркировка.

Суспензии отпускают во флаконах из бесцветного стекла за исключением суспензий светочувствительных препаратов, чтобы визуально контролировать однородность и ресуспендируемость.

Этикетка “Внутреннее” или “Наружное”, дополнительная “Перед употреблением взбалтывать” и “Хранить в прохладном месте” (для нестерильных водных суспензий).

Срок годности не более 3-х суток (приказ № 214).

5 стадия. Контроль качества. Проводится в соответствии с требованиями ГФ или частных фармакопейных статей.

Показатели:

1. Проверка документации: расчеты количеств ЛВ, стабилизаторов, общий объем или масса суспензии.

2. Проверка оформления (соответствие этикетки) и упаковки суспензии (соответствие физико-химическим свойствам ЛВ, герметичность и т.д.).

3. Определяют отклонение в объеме или массе.

4. Органолептический контроль: цвет, запах.

5. Однородность частиц дисперсной фазы: размер частиц не должен превышать значений, указанных в ФС. По отечественным данным - 50 мкм.

6. Время седиментации - визуально определяют высоту отстоявшегося слоя в течение определенного времени. Чем меньше высота отстоявшегося слоя, тем устойчивость больше.

7. Ресуспендируемость - способность частиц дисперсной фазы равномерно распределяться во всем объеме суспензии при взбалтывании - после 24 часов хранения суспензии, они должны восстанавливать равномерное распределение частиц за 15-20 сек. После 3-х суток хранения - в течение 40-60 сек.

8. Определяют сухой остаток - судят о точности дозирования суспензии.

9. Микробиологическая чистота или стерильность.

для приема внутрь не более 1000 бактерий и не более 100 грибов.

для применения местно и на слизистые до 100 бактерий и грибов.

Дисперсионный метод заключается в диспергировании твердой фазы в ступке в присутствии жидкости. При этом технология приготовления зависит от физико-химических свойств ЛВ, в зависимости от которых они делятся на три группы.

ЛВ, нерастворимые в воде
Гидрофильные	Гидрофобные
	с нерезко выраженными свойствами	с резко выраженными свойствами
Алюминия гидроксид Висмута нитрат основной Глина белая Магния карбонат основной Магния оксид Кальция карбонат Крахмал Тальк Цинка оксид	Терпингидрат Фенилсалицилат Стрептоцид Норсульфазол Сульфадимезин Сульфадиметоксин Сульфамонометоксин	Камфора Ментол Тимол Сера

При изготовлении суспензий гидрофильных веществ следует при растирании применять воду или другую вспомогательную жидкость, в количестве ½ от массы измельчаемого ЛВ (по правилу Дерягина). После измельчения используется метод взмучивания, который заключается в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10-20 раз по объему превышающей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь. Готовые суспензии не фильтруются и не процеживаются.

Recipe: Zinci oxydi 1,5 Hexamethylentetramini 1,0 Aquae destillatae 120 ml M.D.S.

ППК Лицевая сторона дата №рецепта Zinci oxydi 1,5 Sol. Hexamethylentetramini 10% (1:10) 10 ml Aquae destillatae 110 ml Vоб – 120мл

В подставке смешивают 110 мл дистиллированной воды и 10 мл концентрата гексаметилентетрамина. В ступку помещают цинка оксид (менее 3%) и добавляют по правилу Дерягина 0,75 мл заранее приготовленного солевого раствора. Цинка оксид тщательно измельчают, прибавляют примерно 15 мл (10 кратное количество) солевого раствора, взвесь методом взмучивания переносят в отпускной флакон.

Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ следует вводить стабилизаторы, в качестве которых применяют природные или синтетические ПАВ: желатозу, камеди, слизи, твины и т.д. Их выбор определяется свойствами стабилизируемых веществ. ЛВ с резко выраженными гидрофобными свойствами стабилизируют желатозой, беря ее в количестве 1:1; с нерезко выраженными свойствами – 1:0,5. При изготовлении суспензий измельчение труднопорошкуемых гидрофобных веществ и сульфаниламидов (см. тему порошки) проводят в присутствии спирта. После диспергирования со спиртом ЛВ смешивают со стабилизатором и частью дисперсионной среды в количестве ½ от суммы гидрофобного вещества и стабилизатора. Полученную пульпу смывают солевым раствором в отпускной флакон.

Recipe: Sol. Natrii bromidi 3% 200ml Camphorae 3,0 M.D.S:

ППК Лицевая сторона дата №рецепта Camphorae 3,0 Spiriti aethylici 95% XXX gtt Gelatosae 3,0 Aquae destillatae 170 ml Sol. Natrii bromidi 20% (1:5) 30 ml Vоб – 200 мл

Во флакон для отпуска отмеривают дистиллированную воду и концентрат натрия бромида. В ступке тщательно растирают камфору с 30 каплями спиртаи, к еще влажному порошку прибавляют желатозу и 3 мл (по правилу Дерягина) солевого раствора. Смесь тщательно растирают до образования однородной пульпы, которую отдельными порциями солевого раствора переносят из ступки в отпускной флакон.

Суспензии серы: сера – вещество с резко выраженными гидрофобными свойствами. Для стабилизации суспензий серы применение обычных стабилизаторов нецелесообразно, т.к. они снижают фармакологическую активность серы. Для стабилизации суспензий серы применяют калийное мыло в количестве 0,1-0,2г от массы серы, но только если оно выписано в рецепте. Помимо стабилизирующего действия – мыло калийное разрыхляет поры кожи, способствует глубокому проникновению серы, следовательно, повышает терапевтический эффект. Однако мыло не совместимо с кислотами и солями тяжелых металлов. В настоящее время для стабилизации серы разрешено использование эмульгатора Т-2, метилцеллюлозы, крахмального клейстера.

Если в составе суспензии серы прописаны спирт и глицерин, то суспензия получается достаточно устойчивой без дополнительного введения стабилизатора, т.к. спирт и глицерин гидрофилизируют поверхность частиц серы, глицерин повышает вязкость дисперсионной среды. Суспензии с серой не рекомендуется сильно взбалтывать, т.к. сера, находясь в водной среде, интенсивно адсорбируется пузырьками воздуха, появляющимися при встряхивании суспензии и вместе с ними всплывает на поверхность, образуя обильную пену (флотация).

Recipe: Sulfurici praecipitati 1,5 Glycerini 2,0 Aquae destillatae 90 ml M.D.S:

ППК Лицевая сторона дата №рецепта Sulfurici praecipitati 1,5 Glycerini 2,0 Spiriti aethylici 70% 5 ml Aquae destillatae 90 ml Vоб – 200 мл

В тарированный отпускной флакон отвешивают глицерин. В ступку помещают серу, добавляют ~1,0 глицерина (он хорошо гидрофилизирует поверхность серы) и тщательно перемешивают, затем прибавляют небольшое количество дистиллированной воды и снова измельчают серу. Полученную пульпу смывают оставшимся количеством воды в отпускной флакон, туда же прибавляют спирт. Флакон укупоривают и оформляют к отпуску.

Конденсационный метод – используется для получения суспензий путем укрупнения исходных частиц ЛВ. Появление взвешенных частиц наблюдается при образовании нового вещества, нерастворимого в дисперсионной среде:

1. в результате химической реакции между двумя растворимыми веществами;

2. при смене растворителя.

По методу замены растворителя получают более тонкие суспензии, чем при дисперсионном методе. Замена растворителя происходит, чаще всего, при прибавлении к водным растворам настоек, жидких экстрактов и некоторых других фитопрепаратов. По данному методу готовят все микстуры с эфиросодержащими препаратами. При отсутствии в прописи вязкого компонента – нашатырно анисовые капли смешивают в стаканчике с равным количеством готового солевого раствора.

При получении суспензий в результате химической реакции между двумя растворимыми веществами (метод химической конденсации) необходимо, чтобы исходные вещества находились в состоянии сильно разбавленных растворов. Поэтому ЛВ, образующие труднорастворимые соединения в результате реакций обменного разложения, растворяют отдельно в части растворителя, а затем растворы смешивают. Если в результате обменной реакции образуются вещества, представляющие собой острые кристаллы, то для увеличения их степени дисперсности растирание обоих веществ с дистиллированной водой проводят в ступке.

Recipe: Ammonii chloridi 2,0

Spiriti aethylici 10ml

Plumbi acetatis 2,0

Aquae destillatae 150 ml

M.D.S:

В ступке растирают аммония хлорид и ацетат свинца в присутствии небольшого количества свежеперегнанной воды (иначе образуется свинца карбоната). В результате реакции обмена образуется свинца хлорид, нерастворимый ни в воде, ни в этаноле. Растирание образующегося осадка препятствует укрупнению вновь образующихся частиц. Тонкую взвесь разбавляют в ступке 2-3 кратным количеством воды и переносят в отпускной флакон. Остаток взвеси в ступке смывают оставшимся количеством растворителя в отпускной флакон, туда же прибавляют 10 мл 90% спирта. Флакон укупоривают, встряхивают и оформляют к отпуску.