Лекция 12. Стерильные лекарственные формы. Инъекционные растворы без стабилизаторов и со стабилизаторами

Лекарственные формы для инъекций особая группа ЛФ, вводимых в организм при помощи шприца с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек.

К данной группе относятся:

- водные и масляные растворы;

- суспензии и эмульсии;

- стерильные порошки и таблетки, растворяемые в стерильном растворителе перед введением.

Преимуществами инъекционного способа введения ЛВ являются:

1. Быстрота действия вводимых ЛВ;

2. Отсутствие разрушительного действия ферментов ЖКТ и печени на ЛВ;

3. Полное всасывание вводимых ЛВ;

4. Точность дозирования;

5. Возможность введения ЛФ больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

6. Замена крови после значительных ее потерь;

7. Возможность заготовки СЛФ впрок.

К недостаткам относятся:

1. Возможность побочных явлений и осложнений;

2. Возможность внесения инфекции, посторонних частиц и пирогенных веществ;

3. Болезненность (особенно в детской практике);

4. Инъекции может производить только медицинский персонал;

5. Возможность эмболии – закупорки мелких сосудов.

Абсолютная биодоступность ЛВ при их внутривенном введении объясняется тем, что ЛВ поступают немедленно и полно в большой круг кровообращения, проявляя при этом максимально возможный лечебный эффект.

Важнейшие требования, предъявляемые к инъекционным растворам:

1. Соблюдение правил асептики при их изготовлении;

2. Отсутствие механических примесей;

3. Стерильность;

4. Стойкость;

5. Апирогенность;

6. В соответствии со статьей ГФ – изотоничность.

Стерилизация – полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Она, т.е стерильность, обеспечивается соблюдением правил асептики, а также стерилизацией инъекционных растворов.

Стерилизация осуществляется следующими методами:

-физическими;

-химическими;

-механическими.

К физическим методам относится воздействие высоких температур на стерилизуемые объекты (тепловая стерилизация), воздействие УФ излучением, токами высокой частоты, ультразвуковыми колебаниями, ИК лучами и т.д.

В аптечной практике для стерилизации посуды и лекарств пользуются тепловыми методами стерилизации.

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении. Автоклавирование – основной метод термической стерилизации и проводится в аппарате, который называется паровым стерилизатором (автоклавом). Для растворов ЛВ рекомендуют стерилизацию паром при температуре 120⁰.

Объем образца	Время стерилизуемой выдержки
до 100 мл	8 мин
101 – 500	12 мин
501 – 1000	15 мин

Жиры и масла стерилизуют в герметично укупоренных сосудах при 120⁰ – 2 часа. Изделия из стекла, фарфора, металлов, ВВ и перевязочные материалы: 120⁰ – 45 мин, либо при 132⁰ – 20 мин.

Использование высоких температур при стерилизации основано на необратимой коагуляции протоплазмы, пирогенетическом ее разрушении и на повреждении ферментных систем микробной клетки.

Нагревание горячим воздухом до той же температуры, что и влажным паром, гораздо слабее влияет на микроорганизмы и в то же время оказывает разрушающее действие на многие материалы (бумага, резина…). Этот метод стерилизации осуществляется сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 160, 180 и 200⁰, при этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Для стерилизации этим методом пригодны стерилизационные камеры и сушильные шкафы с электрообогревом.

Химические методы стерилизации основаны на специфической чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, называемым антимикробными веществами. Основным требованием, предъявляемым к ним, является полная безвредность для организма человека. Химическую стерилизацию, как и механическую, применяют для обеспложивания растворов, содержащих термолабильные вещества.

Химические методы подразделяются на газовый метод стерилизации и стерилизацию растворами. Газовая стерилизация основана на применении летучих дезинфицирующих веществ, легко удаляемых из стерилизуемого объекта путем слабого нагревания или вакуума. С этой целью используют окись этилена и ее смесь с углекислым газом, фреонами и т.д. Их антимикробное действие основано на гидролизе, которому указанные газы подвергаются в растворе, в результате чего образуются соединения, воздействующие на микроорганизмы. Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью перекиси водорода и надкислот. Эффективность данного метода зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора.

Механическая стерилизация (стерилизация фильтрованием) в последнее время находит широкое применение, так как иногда данный метод является единственно возможным, если ЛВ в растворе подвергается деструкции при термической стерилизации. Стерилизацию фильтрованием используют и в случаях механического удаления загрязнений, когда термическая стерилизация не исключена. Различают мембранные и глубинные фильтры, которые обладают различным механизмом фильтрования. Глубинные фильтры – это обычные тканевые или ватно-марлевые фильтры, фильтры из спеченных частичек стекла или металла, многослойные бумажные и т.д. Структура этих фильтров неоднородна, задержание частиц происходит по всей толщине фильтра. В аптеке чаще всего используют стеклянные фильтры, в которых фильтрование проводится под разряжением. Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100 – 150 мкм) пленки из пластических масс (например: эфиров лавсана, капрона). Эти фильтры содержат сравнительно меньшее число пор определенных размеров и характеризуются ситовым удержанием частиц. В этом важную роль играет капиллярный эффект и явление адсорбции.

Асептика – это определенный режим работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроорганизмов в ЛФ, приготавливаемую из стерильных материалов. Соблюдение правил асептики обязательно при изготовлении всех инъекционных и глазных ЛФ. Стерилизация ЛФ, приготовленной без соблюдения правил асептики и загрязненного вследствие этого микрофлорой, не освобождает его ни от тел погибших микроорганизмов, ни от воздействия выделенных ими токсинов, что может привести в разнообразным побочным явлениям. Соблюдение асептики особенно важно при изготовлении лекарств термолабильных веществ. В этом случае (по ГФ Х), асептика достигается тем, что растворитель или основу для мази, инструменты и посуду стерилизуют отдельно, а термолабильные вещества асептически взвешивают и растворяют в стерильном растворителе или смешивают со стерильной основой стерильными инструментами и помещают в стерильную посуду.

Изготавливают лекарства в специальном блоке, состоящем из 3 помещений: асептической, предасептической (тамбур) и аппаратной. В асептической комнате производят непосредственное приготовление ЛФ; в аппаратной размещается тепло- и паровыделяющая аппаратура. Асептическая и аппаратная комнаты соединяются через тамбур, который используется для подготовки работников аптеки к работе. В нем обрабатывают руки, надевают стерильную одежду и респиратор. Основным требованием к одежде работников асептического блока является стерильность с ежедневной заменой перед началом работы. Комплект одежды стерилизуют в биксах, в паровых стерилизаторах при 120⁰ – 45 мин. и хранят в закрытом биксе не более 3 суток.

Стабильностью (стойкостью) растворов называется неизменность свойств содержащихся в них ЛВ. Достигается она:

- строгим соблюдением условий асептики;

- подбором оптимальной температуры стерилизации;

- подбором оптимального времени стерилизационной выдержки;

- использованием соответствующих природе ЛВ стабилизаторов, консервантов и т.д.

ЛВ, водные растворы которых требуют стабилизации, можно разделить на 3 группы.

1. Соли, образованные сильными кислотами и слабыми основаниями (соли алкалоидов и азотистых оснований) по ГФ Х стабилизируют прибавлением 0,1м раствора соляной кислоты. Водные растворы таких солей вследствие гидролиза имеют нейтральную или слабокислую реакцию, и прибавление кислоты подавляет гидролиз.

2. Соли, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами стабилизируют прибавлением щелочи или гидрокарбоната натрия. В данном случае соли диссоциируют с образованием слабодиссоциирующей кислоты, что ведет к уменьшению свободных ионов водорода и, следовательно, к увеличению рН раствора. Для подавления гидролиза и прибавляется щелочь.

3. Легкоокисляющиеся вещества (кислота аскорбиновая, натрия салицилат, стрептоцид и др. вещества, имеющие в своей молекуле спиртовые, фенольные, карбоксильные радикалы, аминогруппы и др. функциональные группы с подвижным атомом водорода). Для стабилизации этой группы веществ используют антиоксиданты – вещества, обладающие большим окислительно – восстановительным потенциалом, чем стабилизируемые ЛВ.

При стерилизации растворов глюкозы для инъекций, особенно в щелочном стекле, происходят окисление, полимеризация и карамелизация глюкозы. Наблюдается пожелтение (побурение) растворов. Для стабилизации растворов глюкозы используют стабилизатор, предложенный Вейбелем и состоящий из смеси:

0,26 натрия хлорида

5 мл раствора соляной кислоты на 1л раствора глюкозы.

Для ускорения работы рекомендуется использовать заранее приготовленный раствор стабилизатора, полученный по прописи:

5,2 натрия хлорида

4,4мл разведенной хлористоводородной кислоты (8,3%)

воды дистиллированной до 1л.

Такого стабилизатора к раствору глюкозы прибавляют 5% независимо от ее концентрации. Роль соляной кислоты заключается в нейтрализации щелочности стекла и уменьшении вследствие этого опасности карамелизации глюкозы. Натрия хлорид, по Вейбелю, образует комплексное соединение по месту альдегидной группы и тем самым предупреждает окислительно - восстановительные процессы в растворе.

Апирогенностью называется отсутствие в инъекционном растворе продуктов метаболизма микроорганизмов, так называемых пирогенных веществ рия.у на(пирогенов), которые вызывают повышение температуры при попадании в организм. Так как пирогены с легкостью проходят сквозь фильтры, для их полного разрушения необходимо автоклавирование при 120⁰ в течение нескольких часов. В соответствии с требованиями ГФ Х инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ и для обеспечения этого требования их изготавливают на апирогенной воде для инъекций.

Изотоничность. Изотоническими называются растворы, осмотическое давление которых равно осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, лимфы и т.д. В норме давление этих жидкостей составляет примерно 7,4 атмосфер. При введении в кровяное русло раствора с высоким осмотическим давлением (гипертонический раствор), в результате разности осмотических давлений внутри эритроцитов и окружающей их плазме начинается движение воды из эритроцитов, идущее до выравнивания осмотических давлений. Эритроциты, лишаясь части воды, сморщиваются (плазмолиз). При введении растворов с низким осмотическим давлением (гипотонический раствор), жидкость пойдет внутрь эритроцитов, они набухают и клеточная оболочка может лопнуть (гемолиз), что очень опасно. Оба явления сопровождаются сильнейшими болями и опасны для организма. Чтобы их избежать необходимо проводить изотонирование растворов, т.е. рассчитывать концентрацию раствора, создающую изотоническую концентрацию, соответствующую плазме крови.

Расчет изотоничеких концентраций можно проводить 3 методами:

1. На основании газовых законов (исходя из законов Вант – Гоффа). Установлено, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита необходимо взять 0,29 г/молекулы этого вещества на 1л раствора.

2. Криоскопическим методом, основанным на законе Рауля. Метод основан на понижении температуры замерзания растворов по сравнению с температурой замерзания чистого растворителя.

3. С использованием изотонических эквивалентов по натрия хлориду –метод является наиболее простым и удобным. Изотоническим эквивалентом по натрия хлориду называется количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1г вещества. Расчет изотонической концентрации производят по формуле: Х = m_лв × Э ×V_{раствора}

Если х < 0,9 раствор является гипотоническим; если х ˃ 0,9, то гипертоническим.

Инъекционные растворы без стабилизаторов и со стабилизаторами

Общая технология инъекционных растворов

Приготовление инъекционных растворов складывается из следующих стадий:

1. Расчет количества воды и сухих ЛВ;

2. Отмеривание необходимого количества растворителя и отвешивание ЛВ;

3. Подготовка флакона и укупорочных средств;

4. Растворение;

5. Фильтрование;

6. Оценка качества инъекционных растворов;

7. Стерилизация;

8. Оформление к отпуску;

9. Повторная оценка качества.

Готовят инъекционные растворы массо – объемным методом; если отсутсвуют мерные колбы, количество растворителя рассчитывают с использованием КУО или величины плотности.

При изготовлении инъекционных растворов как растворитель применяют воду для инъекций, жирные масла, как комплексный растворитель – глицерин, пропиленгликоль, бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Для изготовления стерильных растворов чаще всего используют воду для инъекций – aqua pro injectionibus, так как она является хорошим растворителем, нейтральна, нетоксична, не вызывает аллергии и, в отличие от дистиллированной воды, не содержит ни живых и ни мертвых микроорганизмов.

Воду для инъекций получают методами дистилляции и обратного осмоса в дистилляторах, отличающихся от дистилляторов для получения дистиллированной воды тем, что в них на пути пара от камеры испарения до конденсатора встроены брызгоуловители. Пирогенные вещества не летучи и не перегоняются с водяным паром, но они могут попасть в дистиллят с капельками не перегнанной воды при бурном образовании пара – с целью улавливания которых и встроены брызгоуловители. Воду для инъекций получают в асептических условиях в стерильные сборники, она должна быть свежеперегнанной, срок ее хранения после перегонки и стерилизации – не более 24 часов.

Полная прозрачность инъекционных растворов достигается правильно проведенной фильтрацией. Для малых количеств растворов применяется фильтрация через бумажный складчатый фильтр (используются лучшие сорта фильтровальной бумаги) с подложенным комочком длинноволокнистой ваты. Первые порции фильтрата, в которых могут быть взвешенные частички, возвращаются на фильтр. Отсутствие механических включений проверяют визуально после розлива инъекционных растворов во флаконы и их стерилизации.

Оформляют к отпуску согласно требованиям приказа МЗ РФ №120 от 05.09.97г. Срок годности инъекционных растворов укупоренных «под обкатку» – от 7 до 30 дней; «под обвязку» – 2 дня. Оценку качества до стерилизации проводят подвергая полному химическому контролю; после стерилизации – определяют рН, подлинность, качество укупорки и проводят количественный анализ.

ЛП, употребляемые для приготовления инъекционных растворов, хранят в отдельном шкафу в небольших штангласах, при наполнении которых новыми порциями препарата, банка, пробка и колпачок должны каждый раз подвергаться тщательному мытью и стерилизации.

Для предотвращения ошибок категорически запрещается одновременное приготовление нескольких инъекционных растворов, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях. На рабочем месте при изготовлении инъекционных растворов не должно находиться никаких штангласов с ЛП, не имеющим отношения к приготавливаемому лекарству.

Recipe: Sol. Calcii chloridi 10% 50,0

Sterilisetur!

Da. Signa: внутривенная инъекция

Для приготовления инъекционного раствора необходима простерилизованная посуда. Отмеривают 10 мл 50% раствора (1:2) кальция хлорида или отвешивают 5,0 сухого кальция хлорида, смывают в мерную колбу и прибавляют небольшое количество воды для инъекций, доводя затем объем раствора до метки. Приготовленный раствор фильтруют в отпускной стерильный флакон, закрывают его часовым стеклом, осматривают на отсутствие механических примесей. После укупорки пробку склянки плотно обвязывают влажным пергаментом, надписывают на обвязке состав и концентрацию раствора, ставят личную печать и стерилизуют при 120⁰ 8 мин.

Recipe: Sol. Novocaini 0,5% 50,0

Sterilisetur!

Da. Signa: по 1 мл внутримышечно.

врд и всд новокаина – 0,1 дозы не завышены

По ГФ для стабилизации растворов новокаина 0,5% 1000мл необходимо 4мл 0,1н раствора хлористоводородной кислоты, следовательно, на 50мл – 0,2мл кислоты. В асептических условиях в стерильной подставке растворяют 0,25новокаина в свежеперегнанной воде для инъекций, прибавляют 0,2мл 0,1н раствора соляной кислоты. Раствор фильтруют в стерильный флакон, укупоривают стерильной резиновой пробкой под обкатку, стерилизуют при 120⁰ 8мин.

Recipe: Sol. acidi ascorbinici 5% 50,0

Sterilisetur!

Da. Signa: по 2 мл внутримышечно

ППК Лицевая сторона дата № рецепта Aquae pro injectionibus ad 50ml Acidi ascorbinici 2,5 Natrii hydrocarbonatis 1,2 Natrii sulfitis anhydrici 0,1 Vоб – 50мл

Состав раствора по ГФ Воды для инъекций до 1л Кислоты аскорбиновой 50,0 Натрия гидрокарбоната 23,85 Натрия сульфита безводного 2,0

Растворы аскорбиновой кислоты, вследствие кислой реакции очень болезненны. Поэтому в их состав вводят натрия гидрокарбонат. В асептических условиях в мерной колбе примерно в 35мл свежеперегнанной воды для инъекций растворяют кислоту аскорбиновую, натрия гидрокарбонат и натрия сульфит безводный. Затем доводят объем раствора до 50мл, фильтруют, укупоривают, проверяют на отсутствие механических примесей и стерилизуют при 120⁰ 8мин.

Recipe: Sol. Glucosi 25% 200,0

Sterilisetur!

Da. Signa: внутривенная инъекция

Для стабилизации растворов глюкозы используется заранее приготовленный стабилизатор Вейбеля, которого прибавляют к инъекционному раствору в количестве 5% независимо от концентрации раствора. При приготовлении данного раствора необходимо учитывать, что глюкоза содержит кристаллизационную воду в связи с чем, глюкозы следует брать в большем количестве, рассчитав ее массу по следующей формуле:

Х =(a×100)/100 – b, где

a – прописанное в рецепте количество препарата

b – содержание влаги в глюкозе, имеющейся в аптеке

Анализ на влажность показал, что влажность составляет 9,6%, а значит, глюкозы следует взять 55,3 (Х=(50×100)/100 – 9,6=55,3). КУО глюкозы – 0,64

Воды для инъекций, с учетом КУО, следует брать 154,6мл (200 – 10 – (55,3×0,64)).

ППК

Лицевая сторона

дата № рецепта

Aquae pro injectionibus 154,6 ml

Sol. Vejbeli 10 ml

Glucosi 55,3 (сорта «Для инъекций»)

V_об – 200 мл